BKM120 e Fulvestrant per il trattamento di pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio IV positivo per il recettore degli estrogeni

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere ≥ 18 anni di età

• La paziente deve essere una donna in postmenopausa, definita da uno dei seguenti criteri:

  • Donne ≥ 60 anni
  • Donne di età compresa tra 45 e 59 anni con cessazione spontanea delle mestruazioni ≥ 12 mesi prima della registrazione
  • Donne di età compresa tra 45 e 59 anni con cessazione delle mestruazioni di durata < 12 mesi o secondaria a isterectomia E un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/L se il range istituzionale non è disponibile ) prima della registrazione
  • Donne di età compresa tra 45 e 59 anni in terapia ormonale sostitutiva che hanno interrotto la terapia ormonale E un livello di FSH nell'intervallo postmenopausale secondo gli standard istituzionali (o > 34,4 UI/L se l'intervallo istituzionale non è disponibile) prima della registrazione
  • Stato post ovariectomia chirurgica bilaterale
• - La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento in studio (se una donna in età fertile)
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
• La paziente deve avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente in stadio IV o metastatico (conferma istologica/citologica della recidiva preferita, ma non richiesta)
• Il paziente deve avere a disposizione un campione di tessuto tumorale rappresentativo; è consentito il tessuto d'archivio
• Il tumore primario o metastatico deve essere positivo per il recettore degli estrogeni (>= 1% di colorazione delle cellule tumorali mediante immunoistochimica o un punteggio Allred >= 3 mediante immunoistochimica)
• Il paziente deve avere almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 1.1
• Il paziente non deve aver ricevuto più di 3 linee di terapia sistemica (inclusa la terapia endocrina) per la malattia metastatica per essere idoneo per la fase IB e gli ultimi 10 pazienti della Coorte C; non vi è alcun limite al numero di precedenti terapie sistemiche per la fase IA e i primi 2 pazienti della coorte C
• Sono idonei i pazienti che stanno attualmente assumendo fulvestrant senza progressione della malattia
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane

• Il paziente deve avere una funzione orale adeguata come definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
  • Conta piastrinica >= 100.000/uL
  • Emoglobina >= 9 g/dL
  • Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale (o =< 3,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Bilirubina sierica = < ULN (o = < 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale = < 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
  • Amilasi sierica =< ULN
  • Lipasi sierica =< ULN
  • Magnesio >= il limite inferiore della norma
  • Potassio nei limiti normali per l'istituzione
• Il paziente deve avere un rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2
• Il paziente deve avere una glicemia plasmatica a digiuno =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Il paziente deve avere il calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bifosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Il paziente deve essere in grado e disposto a firmare il modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• Il paziente non deve aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore P13K
• Il paziente non deve avere una nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti

• Il paziente non deve avere metastasi cerebrali non trattate; tuttavia, i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) metastatici possono partecipare a questo studio se il paziente è:

  • 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o interventi chirurgici)
  • Clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio
  • Non ricevere terapia con corticosteroidi
• Il paziente non deve avere malattie epatiche acute o croniche, malattie renali o pancreatite

• Il paziente non deve avere nessuno dei seguenti disturbi dell'umore come giudicato dallo sperimentatore o da uno psichiatra

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
  • Ansia di grado 3 superiore o uguale ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Il paziente non deve raggiungere il punteggio limite >= 10 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) o un limite >= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato (GAD) -7, rispettivamente, oppure selezionare un risposta positiva di 1, 2 o 3 alla domanda numero 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Il paziente non deve avere >= diarrea di grado 2

• Il paziente non deve avere una malattia cardiaca attiva, inclusa una delle seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • QTc > 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il paziente non deve avere una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Il paziente non deve avere diabete mellito scarsamente controllato o diabete mellito indotto da steroidi (definito da glicemia a digiuno > 120 mg/dL o emoglobina [Hb] A1c > 7%)
• Il paziente non deve avere altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
• Il paziente non deve presentare un significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare; se clinicamente indicato, test di funzionalità polmonare comprese le misure dei volumi polmonari previsti; la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco), la saturazione dell'ossigeno (O2) a riposo nell'aria della stanza devono essere considerate per escludere polmonite o infiltrati polmonari
• Il paziente non deve avere compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che possa alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue); i pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
• Il paziente non deve essere stato trattato con alcun fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
• Il paziente non deve aver assunto farmaci a base di erbe e alcuni tipi di frutta nei 7 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio; i farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng; i frutti includono gli inibitori del CYP3A arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici
• - Il paziente non deve essere attualmente in trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta, a meno che il trattamento non possa essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio; fare riferimento alla Tabella 5-2 per un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsioni di punta
• Il paziente non deve essere sottoposto a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori; Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti; pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basse dosi (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili
• Il paziente non deve essere attualmente trattato con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) a meno che il trattamento non possa essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio (si prega di notare che è consentito il co-trattamento con deboli inibitori del CYP3A)
• Il paziente non deve aver ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata = <4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio
• I pazienti con qualsiasi tossicità residua non possono essere arruolati a meno che tutte le tossicità non recuperino a =< grado 1 prima di iniziare lo studio
• Il paziente non deve aver ricevuto alcuna terapia a piccole molecole continua o intermittente (esclusi gli anticorpi monoclonali) = < 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio; paziente deve essersi ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia
• - Il paziente non deve aver ricevuto radioterapia ad ampio campo = < 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; paziente deve essersi ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia
• Il paziente non deve essere stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; paziente deve essersi ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia
• Il paziente non deve assumere attualmente dosi terapeutiche di warfarin sodico o di qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin
• Il paziente non deve avere una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Il paziente non deve avere una storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice