BKM120 og Fulvestrant for behandling av postmenopausale pasienter med østrogenreseptorpositivt stadium IV brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være ≥ 18 år

• Pasienten må være en postmenopausal kvinne, definert av ett av følgende kriterier:

  • Kvinner ≥ 60 år
  • Kvinner i alderen 45-59 år med spontan opphør av menstruasjonen ≥ 12 måneder før registrering
  • Kvinner i alderen 45-59 år med opphør av menstruasjon med varighet < 12 måneder eller sekundært til hysterektomi OG et follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området i henhold til institusjonelle standarder (eller > 34,4 IE/L hvis institusjonsområdet ikke er tilgjengelig) ) før registrering
  • Kvinner i alderen 45-59 år på hormonbehandling som har avbrutt hormonbehandling OG et FSH-nivå i postmenopausal området i henhold til institusjonelle standarder (eller > 34,4 IE/L hvis institusjonsintervall ikke er tilgjengelig) før registrering
  • Status etter bilateral kirurgisk ooforektomi
• Pasienten må ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før studiebehandlingen starter (hvis en kvinne i fertil alder)
• Pasienten må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Pasienten må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft som er stadium IV eller metastatisk (histologisk/cytologisk bekreftelse av tilbakefall foretrukket, men ikke nødvendig)
• Pasienten må ha en representativ tumorvevsprøve tilgjengelig; arkivvev er tillatt
• Enten den primære eller den metastatiske svulsten må være positiv for østrogenreseptor (>= 1 % tumorcellefarging ved immunhistokjemi eller en Allred Score på >= 3 ved immunhistokjemi)
• Pasienten må ha minst ett sted for målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 kriterier
• Pasienten må ikke ha hatt mer enn 3 linjer med systemisk terapi (inkludert endokrin terapi) for metastatisk sykdom for å være kvalifisert for fase IB og de siste 10 pasientene i kohort C; det er ingen begrensning på antall tidligere systemiske terapier for fase IA og de to første pasientene i kohort C
• Pasienter som for tiden tar fulvestrant uten sykdomsprogresjon er kvalifisert
• Pasienten må ha en forventet levetid på >= 12 uker

• Pasienten må ha tilstrekkelig oranfunksjon som definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL
  • Blodplateantall >= 100 000/uL
  • Hemoglobin >= 9 g/dL
  • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller =< 3,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
  • Serumbilirubin =< ULN (eller =< 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert-syndrom)
  • Serumamylase =< ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Magnesium >= nedre normalgrense
  • Kalium innenfor normale grenser for institusjonen
• Pasienten må ha internasjonal normalisert ratio (INR) =< 2
• Pasienten må ha fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Pasienten må ha totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
• Pasienten må kunne og være villig til å signere samtykkeskjemaet

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten må ikke ha mottatt tidligere behandling med en P13K-hemmer
• Pasienten må ikke ha kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer

• Pasienten må ikke ha ubehandlede hjernemetastaser; Pasienter med metastaserende svulster i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien hvis pasienten er:

  • 4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi)
  • Klinisk stabil ved studiestart
  • Får ikke kortikosteroidbehandling
• Pasienten må ikke ha akutt eller kronisk leversykdom, nyresykdom eller pankreatitt

• Pasienten må ikke ha noen av følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater

  • Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre)
  • Større enn eller lik Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Pasienten må ikke oppfylle grenseverdien på >= 10 i pasienthelseskjemaet (PHQ-9) eller en grenseverdi på >= 15 i stemningsskalaen for generalisert angstlidelse (GAD)-7, eller velge en positiv respons på 1, 2 eller 3 på spørsmål nummer 9 angående potensialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9)
• Pasienten må ikke ha >= grad 2 diaré

• Pasienten må ikke ha aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjelp av QTcF-formelen)
  • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Pasienten må ikke ha en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
• Pasienten må ikke ha dårlig kontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus (definert ved fastende glukose >120 mg/dL eller hemoglobin [Hb] A1c > 7 %)
• Pasienten må ikke ha andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptabel sikkerhetsrisiko eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Pasienten må ikke ha signifikant symptomatisk forverring av lungefunksjonen; hvis klinisk indisert, lungefunksjonstester inkludert målinger av forutsagt lungevolum; diffusjonskapasitet av karbonmonoksid (DLco), oksygen (O2) metning i hvile på romluft bør vurderes for å utelukke pneumonitt eller lungeinfiltrater
• Pasienten må ikke ha nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon); Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
• Pasienten må ikke ha blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis den initieres minst 2 uker før innmelding, kan fortsettes
• Pasienten må ikke ha tatt urtemedisiner og visse frukter innen 7 dager før oppstart av studiemedisinen; urtemedisiner inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng; frukt inkluderer CYP3A-hemmere Sevilla-appelsiner, grapefrukt, pummelos eller eksotiske sitrusfrukter
• Pasienten må ikke behandles med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes med mindre behandlingen kan enten seponeres eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikamentet; Vennligst se tabell 5-2 for en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes
• Pasienten må ikke få kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel; Merk: aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt; pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert
• Pasienten må ikke behandles med legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller indusere av isoenzym cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) med mindre behandlingen kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet (vær oppmerksom på at at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A er tillatt)
• Pasienten må ikke ha mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling =< 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet
• Pasienter med gjenværende toksisitet kan ikke registreres med mindre alle toksisiteter kommer seg til =< grad 1 før forsøket starter
• Pasienten må ikke ha mottatt noen kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet; Pasienten må ha kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienten må ikke ha mottatt bredfeltstrålebehandling =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; Pasienten må ha kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienten må ikke ha gjennomgått større operasjoner =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet; Pasienten må ha kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Pasienten må for øyeblikket ikke ta terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulasjonsmidler av coumadin-derivat
• Pasienten må ikke ha en kjent diagnose av infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Pasienten må ikke ha en historie med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen