BKM120 og Fulvestrant til behandling af postmenopausale patienter med østrogenreceptorpositiv stadium IV brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være ≥ 18 år

• Patienten skal være en postmenopausal kvinde, defineret af et af følgende kriterier:

  • Kvinder ≥ 60 år
  • Kvinder i alderen 45-59 år med spontan ophør af menstruation ≥ 12 måneder før registrering
  • Kvinder i alderen 45-59 år med ophør af menstruation af varighed < 12 måneder eller sekundært til hysterektomi OG et follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område i henhold til institutionelle standarder (eller > 34,4 IE/L, hvis institutionelt område ikke er tilgængeligt) ) før registrering
  • Kvinder i alderen 45-59 år på hormonal substitutionsterapi, som har ophørt med hormonbehandling OG et FSH-niveau i postmenopausalt område i henhold til institutionelle standarder (eller > 34,4 IE/L, hvis institutionelt område ikke er tilgængeligt) før registrering
  • Status efter bilateral kirurgisk ooforektomi
• Patienten skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (hvis en kvinde i den fødedygtige alder)
• Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Patienten skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft, der er stadium IV eller metastatisk (histologisk/cytologisk bekræftelse af tilbagefald foretrækkes, men ikke påkrævet)
• Patienten skal have en repræsentativ tumorvævsprøve tilgængelig; arkivvæv er tilladt
• Enten den primære eller den metastatiske tumor skal være positiv for østrogenreceptor (>= 1 % tumorcellefarvning ved immunhistokemi eller en Allred Score på >= 3 ved immunhistokemi)
• Patienten skal have mindst ét ​​sted for målbar sygdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier
• Patienten må ikke have haft mere end 3 linjer med systemisk terapi (inklusive endokrin terapi) for metastatisk sygdom for at være berettiget til fase IB og de sidste 10 patienter i kohorte C; der er ingen begrænsning på antallet af tidligere systemiske behandlinger for fase IA og de første 2 patienter i kohorte C
• Patienter, der i øjeblikket tager fulvestrant uden sygdomsprogression, er berettigede
• Patienten skal have en forventet levetid på >= 12 uger

• Patienten skal have tilstrækkelig oranfunktion som defineret som:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL
  • Blodpladetal >= 100.000/uL
  • Hæmoglobin >= 9 g/dL
  • Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet (eller =< 3,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
  • Serumbilirubin =< ULN (eller =< 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin =< 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert-syndrom)
  • Serumamylase =< ULN
  • Serumlipase =< ULN
  • Magnesium >= den nedre normalgrænse
  • Kalium inden for institutionens normale grænser
• Patienten skal have international normalized ratio (INR) =< 2
• Patienten skal have fastende plasmaglukose =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Patienten skal have total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Patienten skal kunne og være villig til at underskrive samtykkeerklæringen

Ekskluderingskriterier:

• Patienten må ikke have modtaget tidligere behandling med en P13K-hæmmer
• Patienten må ikke have en kendt overfølsomhed over for BKM120 eller dets hjælpestoffer

• Patienten må ikke have ubehandlede hjernemetastaser; dog kan patienter med metastatisk centralnervesystem (CNS)-tumorer deltage i dette forsøg, hvis patienten er:

  • 4 uger fra behandlingens afslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi)
  • Klinisk stabil på tidspunktet for studiestart
  • Modtager ikke kortikosteroidbehandling
• Patienten må ikke have akut eller kronisk leversygdom, nyresygdom eller pancreatitis

• Patienten må ikke have nogen af ​​følgende stemningslidelser som vurderet af efterforskeren eller en psykiater

  • Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)
  • Større end eller lig med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 angst
• Patienten må ikke opfylde cut-off-score på >= 10 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i stemningsskalaen Generalized Anxiety Disorder (GAD)-7, eller vælg en positivt svar på 1, 2 eller 3 på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)
• Patienten må ikke have >= grad 2 diarré

• Patienten må ikke have aktiv hjertesygdom, herunder nogen af ​​følgende:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (ved hjælp af QTcF-formlen)
  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Patienten må ikke have en historie med hjertedysfunktion, herunder nogen af ​​følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
• Patienten må ikke have dårligt kontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus (defineret ved fastende glucose >120 mg/dL eller hæmoglobin [Hb] A1c > 7 %)
• Patienten må ikke have andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Patienten må ikke have signifikant symptomatisk forringelse af lungefunktionen; hvis det er klinisk indiceret, lungefunktionstests inklusive målinger af forudsagte lungevolumener; diffusionskapacitet af kulilte (DLco), oxygen (O2) mætning i hvile på rumluft bør overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater
• Patienten må ikke have svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​BKM120 væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion); patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet
• Patienten må ikke være blevet behandlet med nogen hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; erythropoietin- eller darbepoetin-behandling, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen, kan fortsættes
• Patienten må ikke have taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet; naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng; frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter
• Patienten må ikke aktuelt modtage behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, medmindre behandlingen enten kan seponeres eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet; se venligst tabel 5-2 for en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes
• Patienten må ikke modtage kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel; Bemærk: aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af studiebehandling er kvalificerede
• Patienten må ikke i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af isoenzym cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A), medmindre behandlingen kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes (bemærk venligst at samtidig behandling med svage CYP3A-hæmmere er tilladt)
• Patienten må ikke have modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling =< 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af studielægemidlet
• Patient med eventuelle resterende toksiciteter må ikke tilmeldes, medmindre alle toksiciteter genoprettes til =< grad 1 før start af forsøget
• Patienten må ikke have modtaget nogen kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler (eksklusive monoklonale antistoffer) =< 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet; patienten skal være kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienten må ikke have modtaget bredfeltstrålebehandling =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; patienten skal være kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienten må ikke have gennemgået en større operation =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet; patienten skal være kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Patienten må ikke i øjeblikket tage terapeutiske doser af warfarinnatrium eller nogen anden coumadin-derivatant antikoagulant
• Patienten må ikke have en kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV)-infektion
• Patienten må ikke have en historie med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden eller udskåret karcinom in situ af livmoderhalsen