BKM120 och Fulvestrant för behandling av postmenopausala patienter med östrogenreceptorpositiv stadium IV bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienten måste vara ≥ 18 år

• Patienten måste vara en postmenopausal kvinna, definierad av något av följande kriterier:

  • Kvinnor ≥ 60 år
  • Kvinnor i åldern 45-59 år med spontant menstruationsavbrott ≥ 12 månader före registrering
  • Kvinnor i åldern 45-59 år med upphörande menstruationer med varaktighet < 12 månader eller sekundärt till hysterektomi OCH en follikelstimulerande hormonnivå (FSH) i postmenopausal intervall enligt institutionella standarder (eller > 34,4 IE/L om institutionell intervall inte är tillgängligt) ) före registrering
  • Kvinnor i åldern 45-59 år på hormonell ersättningsterapi som har avbrutit hormonell behandling OCH en FSH-nivå i postmenopausal intervall enligt institutionella standarder (eller > 34,4 IE/L om institutionell intervall inte är tillgängligt) före registrering
  • Status efter bilateral kirurgisk ooforektomi
• Patienten måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar innan studiebehandlingen påbörjas (om en kvinna i fertil ålder)
• Patienten måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Patienten måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer som är stadium IV eller metastaserad (histologisk/cytologisk bekräftelse av återfall föredras, men inte nödvändigt)
• Patienten måste ha ett representativt tumörvävnadsprov tillgängligt; arkivvävnad är tillåten
• Antingen den primära eller metastaserande tumören måste vara positiv för östrogenreceptorn (>= 1 % tumörcellsfärgning med immunhistokemi eller en Allred Score på >= 3 genom immunhistokemi)
• Patienten måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom enligt kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) 1.1 kriterier
• Patienten får inte ha haft mer än 3 rader av systemisk terapi (inklusive endokrin terapi) för metastaserande sjukdom för att vara berättigad till fas IB och de sista 10 patienterna i kohort C; det finns ingen begränsning på antalet tidigare systemiska terapier för fas IA och de första 2 patienterna i kohort C
• Patienter som för närvarande tar fulvestrant utan sjukdomsprogression är berättigade
• Patienten måste ha en förväntad livslängd på >= 12 veckor

• Patienten måste ha adekvat oranfunktion enligt definitionen som:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
  • Trombocytantal >= 100 000/uL
  • Hemoglobin >= 9 g/dL
  • Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) inom normalområdet (eller =< 3,0 x ULN om levermetastaser finns)
  • Serumbilirubin =< ULN (eller =< 1,5 x ULN om levermetastaser förekommer; eller totalt bilirubin =< 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
  • Serumamylas =< ULN
  • Serumlipas =< ULN
  • Magnesium >= den nedre normalgränsen
  • Kalium inom normala gränser för institutionen
• Patienten måste ha internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2
• Patienten måste ha fasteplasmaglukos =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Patienten måste ha totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (bisfosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
• Patienten måste kunna och vilja underteckna samtyckesformuläret

Exklusions kriterier:

• Patienten får inte ha fått tidigare behandling med en P13K-hämmare
• Patienten får inte ha en känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen

• Patienten får inte ha obehandlade hjärnmetastaser; dock kan patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) delta i denna studie om patienten är:

  • 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation)
  • Kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart
  • Får inte kortikosteroidbehandling
• Patienten får inte ha akut eller kronisk leversjukdom, njursjukdom eller pankreatit

• Patienten får inte ha någon av följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater

  • Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra)
  • Större än eller lika med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 3 ångest
• Patienten får inte uppfylla cut-off-poängen på >= 10 i Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off på >= 15 i humörskalan Generalized Anxiety Disorder (GAD)-7, eller välja en positivt svar på 1, 2 eller 3 på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9)
• Patienten får inte ha >= grad 2 diarré

• Patienten får inte ha aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Grated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • QTc > 480 msek på screening-elektrokardiogram (EKG) (med QTcF-formeln)
  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit

• Patienten får inte ha en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
  • Dokumenterad kardiomyopati
• Patienten får inte ha dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus (definierad av fasteglukos >120 mg/dL eller hemoglobin [Hb] A1c > 7%)
• Patienten får inte ha några andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Patienten får inte ha signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen; om det är kliniskt indicerat, lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer; diffusionskapacitet av kolmonoxid (DLco), syre (O2) mättnad i vila på rumsluft bör övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat
• Patienten får inte ha nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion); patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat
• Patienten får inte ha behandlats med några hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
• Patienten får inte ha tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng; frukter inkluderar CYP3A-hämmarna Sevilla apelsiner, grapefrukt, pummelos eller exotiska citrusfrukter
• Patienten får för närvarande inte behandlas med medicin med en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes såvida inte behandlingen antingen kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas; se tabell 5-2 för en lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel med risk för Torsades de Pointes
• Patienten får inte få kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel; Obs: aktuella applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som står på stabil lågdosbehandling med kortikosteroider (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade
• Patienten får inte för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzym cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A) såvida inte behandlingen kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas (observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A är tillåten)
• Patienten får inte ha fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling =< 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjades
• Patient med kvarvarande toxicitet får inte registreras om inte alla toxiciteter återhämtar sig till =< grad 1 innan prövningen påbörjas
• Patienten får inte ha fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) =< 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades; patienten måste ha återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienten får inte ha fått bredfältsstrålning =< 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före start av studieläkemedlet; patienten måste ha återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienten får inte ha genomgått större operation =< 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas; patienten måste ha återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Patienten får för närvarande inte ta terapeutiska doser av warfarinnatrium eller någon annan antikoagulantia från Coumadin.
• Patienten får inte ha en känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion
• Patienten får inte ha en anamnes på annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen