進行性固形腫瘍に対する PI3 キナーゼ/mTOR 阻害剤 BEZ235 を 1 日 2 回投与する研究

包含基準:

1. 組織学的または細胞学的に確認された、転移性または切除不能で標準治療に反応しない固形腫瘍悪性腫瘍、または有効な治療法がない固形腫瘍悪性腫瘍の診断。
2. 東部協同組合グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス スコアは 0 または 1。
3. 患者は、脱毛症および骨髄および臓器の機能（別途説明）を除き、以前の抗腫瘍療法に関連するすべての臨床的に重大な毒性から回復（グレード ≤ 1）している。

4. 適切な臓器系機能。次のように定義されます。

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L

   • 血小板 ≥ 100 x 109/L

   • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 2
   • 空腹時血漿グルコース ≤ 140 mg/dL
   • 総ビリルビン ≤ 正常上限値 (ULN) の 1.5 倍
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）は、肝臓病変がない場合は正常値の上限（ULN）の3.0倍、肝臓病変がある場合は正常値の上限値の5倍以下。
   • クレアチニン ≤ 1.5 x ULN、または Cockcroft-Gault 法により計算された計算クレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min、または 24 時間測定された尿中クレアチニン クリアランス ≥ 50 mL/min。
5. 経口薬を飲み込み、保持する能力。
6. 平均余命は3か月以上。
7. 適切な避妊手段を使用する意思のある男性患者。
8. 妊娠の可能性がない女性患者、および妊娠の可能性があり、適切な避妊手段を使用することに同意し、最初の治験治療前72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性である女性患者。
9. 患者は測定可能または評価可能な疾患を患っていなければなりません。
10. 患者は18歳以上である必要があります。
11. この研究に参加する患者は、相関検査のために以前の腫瘍生検（可能な場合）からの組織を喜んで提供する必要があります。 組織が入手できない場合でも、患者は研究に登録する資格があります。
12. この治験の性質を理解し、書面によるインフォームドコンセントを与える能力。

除外基準:

1. 現在癌治療を受けている患者（すなわち、化学療法、放射線療法、免疫療法、生物学的療法、ホルモン療法[前立腺癌に対するLHRHアゴニストを除く]、手術および/または腫瘍塞栓術）。
2. -BEZ235の初回投与前の21日以内または5半減期（いずれか短い方）以内の治験薬の使用。 5 半減期が 21 日未満の治験薬の場合、治験薬の中止から BEZ235 の投与までに少なくとも 10 日の間隔が必要です。 さらに、薬物関連の毒性はグレード 1 以下に回復している必要があります。
3. 過去 28 日以内に大規模な手術、放射線療法、または免疫療法を受けたことがある（限定的な緩和放射線療法は 2 週間以上許可される）。 過去 4 週間以内（以前のニトロソ尿素またはマイトマイシン C の場合は過去 6 週間以内）に遅延毒性を示した化学療法レジメン。 化学療法レジメンは継続的または毎週行われ、最後の 2 週間以内に遅延毒性が生じる可能性は限定的です。
4. 患者は治験薬開始前28日以内に広視野放射線療法（ストロンチウム89などの治療用放射性同位元素を含む）または14日以内に緩和のための限定的照射を受けているか、またはそのような治療の副作用から回復していない。
5. 軟髄膜転移または疾患による脊髄圧迫。
6. 過去に治療を受けていない脳転移のある患者。 脳転移に対して放射線治療または手術を受けた患者は、中枢神経系（CNS）疾患の進行の証拠がなく、治療後少なくとも2週間が経過している場合に対象となります。 患者は研究期間中、酵素誘発性抗てんかん薬（EIAED）の投与を許可されておらず、CNS転移に対する慢性コルチコステロイド療法を受けるべきではありません。
7. 急性または慢性膵炎の患者。
8. インスリン治療を必要とする糖尿病患者、または妊娠糖尿病の既往歴のある患者。
9. BEZ235の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げる活動性の胃腸（GI）疾患またはその他の状態の存在（例：BEZ235） 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、グレード 2 以上の下痢、および吸収不良症候群)。

10. 患者は以下のいずれかを含む活動性心疾患を患っている。

    • 多重同期収集 (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) によって決定された左心室駆出率 (LVEF) < 50%

    • スクリーニング ECG で QTcF > 480 ミリ秒

    • 不安定狭心症
    • 良性心室性期外収縮を除く心室性不整脈
    • ペースメーカーを必要とする、または薬で制御できない上室性不整脈および結節性不整脈
    • ペースメーカーが必要な伝導異常
    • 心臓機能の低下が報告されている弁膜症
    • 症候性心膜炎

11. 患者には以下のいずれかを含む心機能不全の病歴がある。

    • -過去6か月以内の心筋梗塞。LVEF機能の評価で持続的な心臓酵素の上昇または持続的な局所壁異常によって記録される。
    • 記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類 III ～ IV）。
    • 心筋症の記録がある
12. 先天性QT長または短さの家族歴、またはQT/QTc延長またはトルサード・ド・ポワント（TdP）の既知の病歴。 QT間隔を延長したり、トルサード・ド・ポワントを誘発したりする可能性のある薬剤で現在治療を受けている患者は、治験薬の開始前に治療を中止したり、別の薬剤に切り替えたりすることはできません。
13. 高血圧の管理が不十分である（すなわち、SBP > 180 mmHg、または DBP > 100 mmHg）。

14. 患者は治験治療の開始時に全身性ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療を受けている。

    注: 局所的な用途 (例: 発疹)、吸入スプレー(例: 閉塞性気道疾患）、点眼薬、または局所注射（例、点眼薬） 関節内）は許可されています。

15. 患者は治療開始前の過去7日間にセビリアオレンジ、グレープフルーツ、グレープフルーツハイブリッド、プンメロ、またはエキゾチックな柑橘類（およびそのジュース）を摂取している。 通常のオレンジジュースは許可されています。
16. 強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤を投与されている患者。
17. 現在、治療用量のワルファリンナトリウムによる治療を受けている患者。 低分子量ヘパリンの投与を受けている患者は許可されています。
18. 治療時の重篤な活動性感染症、またはプロトコル治療を受ける患者の能力を損なう別の重篤な基礎疾患。
19. ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎、または C 型肝炎の既知の診断。
20. プロトコルの遵守を許さない心理的、家族的、社会学的、または地理的条件。
21. 研究者の意見では、治験実施計画書の遵守を危うくする併発症状。
22. プロトコールに概説されている研究および/またはフォローアップ手順に従うことができない、または従う気がない。

23. 妊娠中または授乳中の妊娠可能性のある女性、または効果的な避妊方法を採用していない生殖可能性のある成人。

    • 女性は、適切な臨床プロフィール（例: -適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または血清FSHレベルが40mIU/mLを超え、エストラジオールが20pg/mL未満の6か月の自然発生的無月経]、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けている。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は妊娠の可能性がないとみなされます。
    • 妊娠する可能性のある女性（生理学的に妊娠できるすべての女性と定義）は、研究期間中および治療中止後の5T1/2（8日間）は非常に効果的な避妊法を使用しなければなりません。 非常に効果的な避妊法は次のいずれかとして定義されます。

1. 真の禁欲: これが被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合。 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、症候、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。

2. 不妊手術: 少なくとも 6 週間前に外科的両側卵巣摘出術 (子宮摘出術の有無にかかわらず) または卵管結紮術を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合に限ります。

3. 男性パートナーの不妊手術：（射精液中に精子が存在しないことを示す精管切除術後の適切な文書を伴う）。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーである必要があります。

4. 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b) の使用:

1. 子宮内器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の設置。
2. バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管/円蓋キャップ)。

BEZ235 はホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、経口避妊法、注射または埋め込みホルモン法は許可されていません。

• 妊娠の可能性のある女性は、治療開始の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 生殖能力のある男性（生理学的に子孫を妊娠できるすべての男性と定義される）は、治療中、治療中止後の5 T1/2（8日間）、およびさらに12週間（治験薬中止後合計3か月）はコンドームを使用しなければならず、また、子供を産むべきではない。この時期の子。