Estudio del inhibidor de la cinasa PI3/mTOR BEZ235 dos veces al día para tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de neoplasia maligna de tumor sólido que es metastásico o no resecable y que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia eficaz.
2. Puntuación de estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
3. El paciente se ha recuperado (hasta un grado ≤ 1) de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas anteriores, con la excepción de la alopecia y las funciones de la médula ósea y los órganos (descritas por separado).

4. Función adecuada del sistema de órganos, definida como sigue:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L

   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • RIN ≤ 2
   • Glucosa plasmática en ayunas ≤ 140 mg/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x el límite superior normal (LSN) si no hay compromiso hepático o ≤ 5 x el límite superior normal con compromiso hepático.
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN, O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, O aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥ 50 ml/min.
5. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
6. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
7. Pacientes varones dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.
8. Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas y que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al tratamiento de prueba inicial.
9. Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
10. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
11. Los pacientes que ingresen a este estudio deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia tumoral previa (si está disponible) para las pruebas correlativas. Si no hay tejido disponible, el paciente seguirá siendo elegible para inscribirse en el estudio.
12. Capacidad para comprender la naturaleza de este ensayo y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal [con la excepción de los agonistas de la LHRH para el cáncer de próstata], cirugía y/o embolización tumoral).
2. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 21 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de BEZ235. Para los medicamentos en investigación para los cuales 5 semividas son inferiores a 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del medicamento en investigación y la administración de BEZ235. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debería haberse recuperado hasta el grado 1 o menos.
3. Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en los últimos 28 días (se permite radiación paliativa limitada ≥ 2 semanas). Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada en las últimas 4 semanas (o en las últimas 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C anteriores). Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada en las últimas 2 semanas.
4. El paciente ha recibido radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
5. Metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal por enfermedad.
6. Pacientes con metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y han transcurrido al menos 2 semanas desde el tratamiento. No se permite que los pacientes reciban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED, por sus siglas en inglés) durante el estudio y no deben recibir terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC.
7. Pacientes con pancreatitis aguda o crónica.
8. Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina o antecedentes de diabetes mellitus gestacional.
9. Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de BEZ235 (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea ≥ grado 2 y síndrome de malabsorción).

10. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

    • QTcF > 480 milisegundos en el ECG de detección

    • Angina de pecho inestable
    • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
    • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
    • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
    • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
    • Pericarditis sintomática

11. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    • Miocardiopatía documentada
12. Antecedentes familiares de QT largo o corto congénito, o antecedentes conocidos de prolongación de QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP). Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
13. Hipertensión controlada de forma inadecuada (es decir, PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg).

14. El paciente está recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor al comienzo del tratamiento del estudio.

    Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos.

15. El paciente está consumiendo naranjas de Sevilla, pomelos, híbridos de pomelo, pomelos o cítricos exóticos (así como sus jugos) durante los últimos 7 días previos al inicio del tratamiento. Se permite el jugo de naranja normal.
16. Pacientes que reciben un inhibidor o inductor potente de CYP3A4.
17. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permiten pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular.
18. Una infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
19. Diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), Hepatitis B o Hepatitis C.
20. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
21. Condición concurrente que a juicio del investigador pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
22. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo.

23. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando o adultos en edad reproductiva que no utilizan un método anticonceptivo eficaz.

    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL] o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    • Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante 5 T1/2 (8 días) después de suspender el tratamiento. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

1. Abstinencia verdadera: Cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

2. Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

3. Esterilización de la pareja masculina: (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

4. Uso de una combinación de dos cualesquiera de los siguientes (a+b):

1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

La anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados no están permitidos, ya que BEZ235 reduce potencialmente la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento.
• Los hombres fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia, deben usar condones durante el tratamiento, durante 5 T1/2 (8 días) después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales (3 meses en total después de la interrupción del fármaco del estudio) y no deben engendrar un niño en este período.