Étude de l'inhibiteur de PI3 kinase/mTOR BEZ235 deux fois par jour pour les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne solide qui est métastatique ou non résécable et ne répond pas aux traitements standard ou pour laquelle il n'existe aucun traitement efficace.
2. Score de statut de performance du Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. Le patient s'est rétabli (jusqu'au grade ≤ 1) de toutes les toxicités cliniquement significatives liées aux traitements antinéoplasiques antérieurs, à l'exception de l'alopécie et des fonctions de la moelle osseuse et des organes (décrites séparément).

4. Fonction adéquate du système organique, définie comme suit :

   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Plaquettes ≥ 100 x 109/L

   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • RIN ≤ 2
   • Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence d'atteinte hépatique ou ≤ 5 x la limite supérieure de la normale avec atteinte hépatique.
   • Créatinine ≤ 1,5 x LSN, OU clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min selon la méthode de Cockcroft-Gault, OU clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures ≥ 50 ml/min.
5. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
6. Espérance de vie ≥ 3 mois.
7. Patients de sexe masculin désireux d'utiliser des mesures contraceptives adéquates.
8. Les patientes qui ne sont pas en âge de procréer et les patientes en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le traitement d'essai initial.
9. Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.
10. Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
11. Les patients entrant dans cette étude doivent être disposés à fournir des tissus provenant d'une biopsie tumorale précédente (si disponible) pour des tests corrélatifs. Si le tissu n'est pas disponible, un patient sera toujours éligible pour l'inscription à l'étude.
12. Capacité à comprendre la nature de cet essai et à donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Patients recevant actuellement un traitement contre le cancer (c'est-à-dire une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie, une thérapie biologique, une hormonothérapie [à l'exception des agonistes de la LHRH pour le cancer de la prostate], une intervention chirurgicale et/ou une embolisation tumorale).
2. Utilisation d'un médicament expérimental dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose de BEZ235. Pour les médicaments expérimentaux pour lesquels 5 demi-vies sont inférieures à 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du médicament expérimental et l'administration de BEZ235 est requis. De plus, toute toxicité liée au médicament doit être revenue au grade 1 ou moins.
3. Toute chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie au cours des 28 derniers jours (une radiothérapie palliative limitée est autorisée ≥ 2 semaines). Schémas de chimiothérapie avec toxicité retardée au cours des 4 dernières semaines (ou au cours des 6 dernières semaines pour les antécédents de nitrosourée ou de mitomycine C). Schémas de chimiothérapie administrés en continu ou sur une base hebdomadaire avec un potentiel limité de toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines.
4. Le patient a reçu une radiothérapie à champ large (y compris des radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) ≤ 28 jours ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 14 jours avant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie.
5. Métastases leptoméningées ou compression de la moelle épinière due à une maladie.
6. Patients présentant des métastases cérébrales non traitées auparavant. Les patients qui ont subi une radiothérapie ou une intervention chirurgicale pour des métastases cérébrales sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression de la maladie du système nerveux central (SNC) et qu'au moins 2 semaines se sont écoulées depuis le traitement. Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) pendant l'étude et ne doivent pas recevoir de corticothérapie chronique pour les métastases du SNC.
7. Patients atteints de pancréatite aiguë ou chronique.
8. Patients atteints de diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline ou ayant des antécédents de diabète sucré gestationnel.
9. Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active ou d'une autre affection susceptible d'interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de BEZ235 (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ≥ grade 2 et syndrome de malabsorption).

10. Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO)

    • QTcF > 480 msec sur l'ECG de dépistage

    • Angine de poitrine instable
    • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
    • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
    • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
    • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
    • Péricardite symptomatique

11. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies persistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    • Cardiomyopathie documentée
12. Antécédents familiaux de QT long ou court congénital, ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou de torsades de pointes (TdP). Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
13. Hypertension insuffisamment contrôlée (c.-à-d. PAS > 180 mmHg ou TAD > 100 mmHg).

14. Le patient reçoit un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur au début du traitement à l'étude.

    Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés.

15. Le patient consomme des oranges de Séville, des pamplemousses, des hybrides de pamplemousses, des pomelos ou des agrumes exotiques (ainsi que leurs jus) au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement. Le jus d'orange ordinaire est autorisé.
16. Patients recevant un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A4.
17. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique. Les patients recevant de l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisés.
18. Une infection active grave au moment du traitement ou une autre condition médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
19. Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
20. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
21. Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole.
22. Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi décrites dans le protocole.

23. Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.

    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec taux sérique de FSH > 40 mUI/mL et estradiol < 20 pg/mL] ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    • Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception très efficace pendant l'étude et pendant 5 T1/2 (8 jours) après l'arrêt du traitement. La contraception hautement efficace est définie comme :

1. Vraie abstinence : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

2. Stérilisation : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.

3. Stérilisation du partenaire masculin : (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.

4. Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants (a+b) :

1. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

La contraception orale, les méthodes hormonales injectées ou implantées ne sont pas autorisées car BEZ235 diminue potentiellement l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement.
• Les hommes fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture doivent utiliser un préservatif pendant le traitement, pendant 5 T1/2 (8 jours) après l'arrêt du traitement et pendant 12 semaines supplémentaires (3 mois au total après l'arrêt du médicament à l'étude) et ne doivent pas engendrer un enfant dans cette période.