Estudo do inibidor de PI3 quinase/mTOR BEZ235 duas vezes ao dia para tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de malignidade de tumor sólido que é metastático ou irressecável e não responsivo a terapias padrão ou para o qual não há terapia eficaz.
2. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Group (ECOG) de 0 ou 1.
3. O paciente se recuperou (para grau ≤ 1) de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a terapias antineoplásicas anteriores, com exceção de alopecia e funções da medula óssea e de órgãos (descrito separadamente).

4. Função adequada do sistema de órgãos, definida da seguinte forma:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • RNI ≤ 2
   • Glicemia plasmática em jejum ≤ 140 mg/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x o limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento do fígado ou ≤ 5 x o limite superior do normal com envolvimento do fígado.
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN, OU depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min calculada pelo método Cockcroft-Gault, OU depuração de creatinina medida em 24 horas ≥ 50 mL/min.
5. Capacidade de engolir e reter medicação oral.
6. Expectativa de vida de ≥ 3 meses.
7. Pacientes do sexo masculino dispostos a usar medidas anticoncepcionais adequadas.
8. Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas e que apresentam teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do tratamento experimental inicial.
9. Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.
10. Os pacientes devem ter ≥18 anos de idade.
11. Os pacientes que entram neste estudo devem estar dispostos a fornecer tecido de uma biópsia de tumor anterior (se disponível) para testes correlativos. Se o tecido não estiver disponível, um paciente ainda será elegível para inscrição no estudo.
12. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes atualmente recebendo terapia contra o câncer (isto é, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal [com exceção dos agonistas de LHRH para câncer de próstata], cirurgia e/ou embolização tumoral).
2. Uso de um medicamento experimental dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de BEZ235. Para medicamentos experimentais para os quais 5 meias-vidas são inferiores a 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de BEZ235. Além disso, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento deve ter recuperado para grau 1 ou menos.
3. Qualquer grande cirurgia, radioterapia ou imunoterapia nos últimos 28 dias (radiação paliativa limitada é permitida ≥ 2 semanas). Regimes de quimioterapia com toxicidade tardia nas últimas 4 semanas (ou nas últimas 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C anteriores). Regimes de quimioterapia administrados continuamente ou semanalmente com potencial limitado para toxicidade tardia nas últimas 2 semanas.
4. O paciente recebeu radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) ≤ 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
5. Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença.
6. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas previamente. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se não houver evidência de progressão da doença no sistema nervoso central (SNC) e pelo menos 2 semanas se passaram desde o tratamento. Os pacientes não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) durante o estudo e não devem receber terapia crônica com corticosteroides para metástases no SNC.
7. Pacientes com pancreatite aguda ou crônica.
8. Pacientes com diabetes mellitus que necessitam de tratamento com insulina ou história de diabetes mellitus gestacional.
9. Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de BEZ235 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ≥ grau 2 e síndrome de má absorção).

10. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

    • QTcF > 480 ms no ECG de triagem

    • Angina de peito instável
    • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
    • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
    • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
    • Doença valvular com comprometimento documentado da função cardíaca
    • pericardite sintomática

11. O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentada
12. História familiar de QT curto ou longo congênito, ou história conhecida de prolongamento QT/QTc ou Torsades de Pointes (TdP). Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicação que tem o potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo.
13. Hipertensão inadequadamente controlada (ou seja, PAS > 180 mmHg ou PAD > 100 mmHg).

14. O paciente está recebendo tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor no início do tratamento do estudo.

    Nota: Aplicações tópicas (ex. erupção cutânea), sprays inalados (p. doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (p. intra-articular) são permitidos.

15. O paciente está consumindo laranjas de Sevilha, toranja, híbridos de toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas (bem como seus sucos) durante os últimos 7 dias antes do início do tratamento. Suco de laranja regular é permitido.
16. Pacientes que estão recebendo um forte inibidor ou indutor do CYP3A4.
17. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica. Pacientes recebendo heparina de baixo peso molecular são permitidos.
18. Uma infecção ativa grave no momento do tratamento ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
19. Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV), Hepatite B ou Hepatite C.
20. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
21. Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria o cumprimento do protocolo.
22. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento descritos no protocolo.

23. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizem um método eficaz de controle de natalidade.

    • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL] ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
    • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 5 T1/2 (8 dias) após a interrupção do tratamento. A contracepção altamente eficaz é definida como:

1. Abstinência verdadeira: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.

2. Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.

3. Esterilização do parceiro masculino: (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente.

4. Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos, pois BEZ235 diminui potencialmente a eficácia dos contraceptivos hormonais.

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo ≤ 72 horas antes de iniciar o tratamento.
• Homens férteis, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos, devem usar preservativo durante o tratamento, por 5 T1/2 (8 dias) após a interrupção do tratamento e por 12 semanas adicionais (3 meses no total após a descontinuação do medicamento em estudo) e não devem ser pais de um criança neste período.