Studie PI3 kinázy/mTOR inhibitoru BEZ235 dvakrát denně pro pokročilé solidní nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza malignity solidního tumoru, která je metastatická nebo neresekovatelná a nereaguje na standardní terapie nebo pro kterou neexistuje účinná terapie.
2. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0 nebo 1.
3. Pacient se zotavil (na stupeň ≤ 1) ze všech klinicky významných toxicit souvisejících s předchozí antineoplastickou terapií s výjimkou alopecie a funkcí kostní dřeně a orgánů (popsáno samostatně).

4. Přiměřená funkce orgánového systému, definovaná takto:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Plazmatická glukóza nalačno ≤ 140 mg/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 x horní hranice normy s postižením jater.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault, NEBO clearance kreatininu měřená v moči ≥ 50 ml/min za 24 hodin.
5. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
6. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
7. Mužští pacienti ochotní používat adekvátní antikoncepční opatření.
8. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a pacientky ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření a které mají negativní těhotenský test v séru nebo moči během 72 hodin před zahájením zkušební léčby.
9. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.
10. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
11. Pacienti vstupující do této studie musí být ochotni poskytnout tkáň z předchozí biopsie nádoru (pokud je k dispozici) pro korelační testování. Pokud tkáň není k dispozici, pacient bude stále způsobilý pro zařazení do studie.
12. Schopnost porozumět povaze tohoto hodnocení a dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou terapii (tj. chemoterapii, radiační terapii, imunoterapii, biologickou terapii, hormonální terapii [s výjimkou agonistů LHRH pro rakovinu prostaty], operaci a/nebo embolizaci nádoru).
2. Použití hodnoceného léku během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou BEZ235. U hodnocených léků, u kterých je 5 poločasů kratších než 21 dní, je vyžadováno minimálně 10 dní mezi ukončením zkoušeného léku a podáním BEZ235. Kromě toho by se jakákoli toxicita související s léčivem měla vrátit na stupeň 1 nebo nižší.
3. Jakýkoli větší chirurgický zákrok, radioterapie nebo imunoterapie během posledních 28 dnů (omezené paliativní záření je povoleno ≥ 2 týdny). Chemoterapeutické režimy se zpožděnou toxicitou během posledních 4 týdnů (nebo během posledních 6 týdnů u předchozí nitrosomočoviny nebo mitomycinu C). Chemoterapeutické režimy podávané nepřetržitě nebo každý týden s omezeným potenciálem opožděné toxicity během posledních 2 týdnů.
4. Pacient podstoupil radioterapii v širokém poli (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 28 dní nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 14 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie.
5. Leptomeningeální metastázy nebo komprese míchy v důsledku onemocnění.
6. Pacienti s dříve neléčenými metastázami v mozku. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud není prokázána progrese onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a od léčby uplynuly alespoň 2 týdny. Pacientům není během studie povoleno dostávat antiepileptika indukující enzymy (EIAED) a neměli by dostávat chronickou léčbu kortikosteroidy kvůli metastázám do CNS.
7. Pacienti s akutní nebo chronickou pankreatitidou.
8. Pacientky s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem nebo s anamnézou gestačního diabetes mellitus.
9. Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním BEZ235 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem ≥ 2. stupně a malabsorpční syndrom).

10. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobným hradlem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

    • QTcF > 480 ms na screeningovém EKG

    • Nestabilní angina pectoris
    • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
    • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
    • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
    • Symptomatická perikarditida

11. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

    • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
12. Rodinná anamnéza vrozeného dlouhého nebo krátkého QT nebo známá anamnéza prodloužení QT/QTc nebo Torsades de Pointes (TdP). Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, které mají potenciál prodloužit QT interval nebo navozují Torsades de Pointes, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie.
13. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. SBP > 180 mmHg nebo DBP > 100 mmHg).

14. Na začátku studijní léčby pacient dostává chronickou léčbu systémovými steroidy nebo jiným imunosupresivním přípravkem.

    Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny.

15. Posledních 7 dní před zahájením léčby pacient konzumuje sevillské pomeranče, grapefruity, hybridy grapefruitů, pummelos nebo exotické citrusové plody (a také jejich šťávy). Běžný pomerančový džus je povolen.
16. Pacienti, kteří dostávají silný inhibitor nebo induktor CYP3A4.
17. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného. Pacienti užívající nízkomolekulární heparin jsou povoleni.
18. Závažná aktivní infekce v době léčby nebo jiný závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta podstoupit protokolární léčbu.
19. Známá diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C.
20. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu.
21. Souběžný stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil dodržování protokolu.
22. Neschopnost nebo neochota dodržovat studijní a/nebo následné postupy uvedené v protokolu.

23. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí v reprodukčním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.

    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami FSH > 40 mIU/ml a estradiolem < 20 pg/ml] nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
    • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

1. Skutečná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

2. Sterilizace: prodělali jste chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.

3. Sterilizace mužského partnera: (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

4. Použití kombinace libovolných dvou z následujících (a+b):

1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
2. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Perorální antikoncepce, injekční nebo implantované hormonální metody nejsou povoleny, protože BEZ235 potenciálně snižuje účinnost hormonální antikoncepce.

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči ≤ 72 hodin před zahájením léčby.
• Plodní muži, definovaní jako všichni muži, kteří jsou fyziologicky schopni otěhotnět potomky, musí během léčby používat kondom po dobu 5 T1/2 (8 dní) po ukončení léčby a dalších 12 týdnů (celkem 3 měsíce po vysazení studovaného léku) a neměli by zplodit dítě. dítě v tomto období.