Studio dell'inibitore PI3 chinasi/mTOR BEZ235 due volte al giorno per tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore maligno solido che è metastatico o non resecabile e non risponde alle terapie standard o per il quale non esiste una terapia efficace.
2. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Group (ECOG) pari a 0 o 1.
3. Il paziente è guarito (al grado ≤ 1) da tutte le tossicità clinicamente significative correlate a precedenti terapie antineoplastiche ad eccezione dell'alopecia e delle funzioni del midollo osseo e degli organi (descritte separatamente).

4. Adeguata funzione del sistema degli organi, definita come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Piastrine ≥ 100 x 109/L

   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • EUR ≤ 2
   • Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 140 mg/dL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di coinvolgimento epatico o ≤ 5 volte il limite superiore della norma con coinvolgimento epatico.
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN, OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault, OPPURE clearance della creatinina misurata nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min.
5. Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
6. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
7. Pazienti di sesso maschile disposti a utilizzare adeguate misure contraccettive.
8. Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive e che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima del trattamento di prova iniziale.
9. I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile.
10. I pazienti devono avere ≥18 anni di età.
11. I pazienti che accedono a questo studio devono essere disposti a fornire tessuto da una precedente biopsia del tumore (se disponibile) per test correlati. Se il tessuto non è disponibile, un paziente sarà comunque idoneo per l'arruolamento nello studio.
12. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti attualmente in terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale [ad eccezione degli agonisti LHRH per il cancro alla prostata], chirurgia e/o embolizzazione del tumore).
2. Uso di un farmaco sperimentale entro 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di BEZ235. Per i farmaci sperimentali per i quali 5 emivite sono inferiori a 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di BEZ235. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco dovrebbe essere tornata al grado 1 o inferiore.
3. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia negli ultimi 28 giorni (le radiazioni palliative limitate sono consentite ≥ 2 settimane). Regimi chemioterapici con tossicità ritardata nelle ultime 4 settimane (o nelle ultime 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C precedenti). Regimi chemioterapici somministrati continuamente o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane.
4. - Il paziente ha ricevuto radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) ≤ 28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia.
5. Metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale dovute a malattia.
6. Pazienti con metastasi cerebrali precedentemente non trattate. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se non vi è evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) e sono trascorse almeno 2 settimane dal trattamento. I pazienti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) durante lo studio e non devono ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
7. Pazienti con pancreatite acuta o cronica.
8. Pazienti con diabete mellito che richiedono un trattamento con insulina o una storia di diabete mellito gestazionale.
9. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di BEZ235 (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea ≥ grado 2 e sindrome da malassorbimento).

10. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

    • QTcF > 480 msec all'ECG di screening

    • Angina pectoris instabile
    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
    • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
    • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
    • Pericardite sintomatica

11. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentata
12. Storia familiare di QT lungo o corto congenito, o storia nota di prolungamento QT/QTc o Torsades de Pointes (TdP). Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio.
13. Ipertensione non adeguatamente controllata (cioè PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg).

14. - Il paziente sta ricevendo un trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore all'inizio del trattamento in studio.

    Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti.

15. Il paziente sta consumando arance di Siviglia, pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos o agrumi esotici (così come i loro succhi) negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. Il normale succo d'arancia è consentito.
16. Pazienti che stanno ricevendo un potente inibitore o induttore del CYP3A4.
17. Pazienti attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. Sono ammessi i pazienti che ricevono eparina a basso peso molecolare.
18. Una grave infezione attiva al momento del trattamento o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
19. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C.
20. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
21. Condizione concomitante che a giudizio dello sperimentatore pregiudicherebbe il rispetto del protocollo.
22. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up delineate nel protocollo.

23. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano o adulti in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.

    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL] o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
    • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 5 T1/2 (8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento. La contraccezione altamente efficace è definita come:

1. Vera astinenza: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

2. Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.

3. Sterilizzazione del partner maschile: (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

4. Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti poiché BEZ235 riduce potenzialmente l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento.
• I maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole, devono usare il preservativo durante il trattamento, per 5 T1/2 (8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento e per ulteriori 12 settimane (3 mesi in totale dopo l'interruzione del farmaco in studio) e non devono generare un bambino in questo periodo.