A PI3 kináz/mTOR gátló BEZ235 vizsgálata naponta kétszer előrehaladott szilárd daganatok esetén

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag vagy citológiailag megerősített szolid tumor rosszindulatú daganat, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és nem reagál a standard terápiákra, vagy amelyre nincs hatékony terápia.
2. Keleti Szövetkezeti Csoport (ECOG) teljesítményi státusza 0 vagy 1.
3. A beteg felépült (≤ 1-es fokozatig) a korábbi daganatellenes kezelésekkel kapcsolatos összes klinikailag jelentős toxicitásból, kivéve az alopeciát, valamint a csontvelő- és szervfunkciókat (külön ismertetjük).

4. Megfelelő szervrendszeri működés, az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Éhgyomri plazma glükóz ≤ 140 mg/dl
   • Összes bilirubin ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese
   • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának (ULN) ≤ 3,0-szerese, ha nincs májérintés, vagy ≤ a normálérték felső határának 5-szöröse májérintettség esetén.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, VAGY számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel számítva, VAGY 24 órás mért vizelet kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc.
5. Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége.
6. Várható élettartam ≥ 3 hónap.
7. Férfi betegek, akik hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
8. Fogamzóképes korban nem lévő nőbetegek és fogamzóképes korú nőbetegek, akik beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak, és akiknél a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a kezdeti vizsgálati kezelést megelőző 72 órában.
9. A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük.
10. A betegek életkora legalább 18 év.
11. Az ebbe a vizsgálatba belépő betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy korábbi tumorbiopsziából származó szöveteket (ha rendelkezésre álltak) biztosítsanak a korrelatív vizsgálathoz. Ha szövet nem áll rendelkezésre, a páciens továbbra is jogosult a vizsgálatba való felvételre.
12. Képes megérteni a tárgyalás természetét, és írásos beleegyezését adni.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg rákterápiában részesülő betegek (azaz kemoterápia, sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia, hormonterápia [kivéve a prosztatarák LHRH-agonistáit], műtét és/vagy tumorembolizáció).
2. Vizsgálati gyógyszer alkalmazása 21 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) a BEZ235 első adagja előtt. Azon vizsgálati gyógyszerek esetében, amelyeknél az 5 felezési idő 21 napnál rövidebb, legalább 10 napnak kell eltelnie a vizsgálati gyógyszer abbahagyása és a BEZ235 beadása között. Ezen túlmenően, minden gyógyszerrel összefüggő toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie.
3. Bármilyen nagyobb műtét, sugárterápia vagy immunterápia az elmúlt 28 napban (korlátozott palliatív besugárzás megengedett ≥ 2 hétig). Késleltetett toxicitású kemoterápiás sémák az elmúlt 4 hétben (vagy az elmúlt 6 hétben korábbi nitrozourea vagy mitomicin C esetén). Folyamatosan vagy heti rendszerességgel adott kemoterápiás sémák, amelyek az elmúlt 2 hétben korlátozott késleltetett toxicitást okozhatnak.
4. A beteg a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 28 napig széles területű sugárterápiában (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et) vagy korlátozott térben végzett sugárkezelésben részesült ≤ 14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
5. Leptomeningealis metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió betegség következtében.
6. Korábban kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a betegek, akik agyi áttétek miatt sugárkezelésen vagy műtéten estek át, akkor jogosultak, ha nincs bizonyíték a központi idegrendszeri (CNS) betegség progressziójára, és a kezelés óta legalább 2 hét eltelt. A betegek nem kaphatnak enzimindukáló antiepileptikus gyógyszereket (EIAED) a vizsgálat során, és nem kaphatnak krónikus kortikoszteroid kezelést a központi idegrendszeri áttétek miatt.
7. Akut vagy krónikus pancreatitisben szenvedő betegek.
8. Cukorbetegségben szenvedő betegek, akiknek inzulinkezelésre van szükségük, vagy akiknek a kórtörténetében terhességi diabetes mellitus szerepel.
9. Aktív gasztrointesztinális (GI) betegség vagy más olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a BEZ235 felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, ≥ 2. fokozatú hasmenés és felszívódási zavar szindróma).

10. A betegnek aktív szívbetegsége van, beleértve a következők bármelyikét:

    • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva.

    • QTcF > 480 msec a szűrési EKG-n

    • Instabil angina pectoris
    • Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat
    • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
    • Pacemakert igénylő vezetési rendellenesség
    • Valvuláris betegség dokumentált szívműködési zavarral
    • Tüneti pericarditis

11. A beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    • Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzimek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése során
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    • Dokumentált kardiomiopátia
12. A családban előfordult veleszületett hosszú vagy rövid QT, vagy ismert QT/QTc-megnyúlás vagy Torsades de Pointes (TdP). Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot vagy Torsades de Pointes-t válthat ki, és a kezelést nem lehet abbahagyni, vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
13. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (azaz SBP > 180 Hgmm vagy DBP > 100 Hgmm).

14. A beteg szisztémás szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerrel krónikus kezelésben részesül a vizsgálati kezelés kezdetén.

    Megjegyzés: Helyi alkalmazások (pl. kiütés), inhalációs spray-k (pl. obstruktív légúti betegségek), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikuláris) megengedettek.

15. A beteg sevillai narancsot, grapefruitot, grapefruit hibrideket, pummelót vagy egzotikus citrusféléket (valamint ezek levét) fogyasztott a kezelés megkezdése előtti utolsó 7 napban. A szokásos narancslé megengedett.
16. Olyan betegek, akik erős CYP3A4 inhibitort vagy induktort kapnak.
17. Olyan betegek, akik jelenleg terápiás dózisú warfarin-nátrium kezelésben részesülnek. Kis molekulatömegű heparint kapó betegek megengedettek.
18. Súlyos, aktív fertőzés a kezelés idején, vagy más súlyos alapbetegség, amely rontaná a beteg azon képességét, hogy protokollos kezelésben részesüljön.
19. Humán immunhiány vírus (HIV), Hepatitis B vagy Hepatitis C ismert diagnózisa.
20. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.
21. Egyidejű feltétel, amely a nyomozó véleménye szerint veszélyeztetné a jegyzőkönyv betartását.
22. Képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni a protokollban vázolt vizsgálati és/vagy nyomon követési eljárásoknak.

23. Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív korú felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.

    • A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek anamnézisében) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH-szint > 40 mIU/ml és ösztradiol < 20 pg/ml], vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerectomiával vagy anélkül) legalább hat hete. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
    • A fogamzóképes korban lévő nőknek, azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat során és a kezelés leállítása után 5 óra 1/2-ig (8 napig). A rendkívül hatékony fogamzásgátlás a következőképpen definiálható:

1. Valódi absztinencia: Ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek) és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

2. Sterilizálás: legalább hat héttel ezelőtt műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.

3. Férfi partner sterilizálása: (az ejakulátumban lévő spermium hiányának megfelelő vasectomia utáni dokumentálásával). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek.

4. Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata (a+b):

1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
2. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

Az orális fogamzásgátlás, az injekciós vagy beültetett hormonális módszerek nem megengedettek, mivel a BEZ235 potenciálisan csökkenti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.

• A fogamzóképes nőknél a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének negatív eredményt kell mutatnia ≤ 72 órával a kezelés megkezdése előtt.
• A termékeny hímeknek, azaz minden olyan hímnek, aki fiziológiásan képes utódokat fogantatni, óvszert kell használnia a kezelés alatt, 5 óra félidőben (8 napig) a kezelés leállítása után és további 12 hétig (összesen 3 hónapig a vizsgált gyógyszer abbahagyása után), és nem szülhet gyermeket. gyermek ebben az időszakban.