Badanie inhibitora kinazy PI3/mTOR BEZ235 dwa razy dziennie w leczeniu zaawansowanych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie złośliwego guza litego z przerzutami lub nieoperacyjnego i niereagującego na standardowe terapie lub dla którego nie ma skutecznej terapii.
2. Wynik Statusu wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0 lub 1.
3. Pacjent wyzdrowiał (do stopnia ≤ 1) po wszystkich klinicznie istotnych objawach toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem łysienia oraz funkcji szpiku kostnego i narządów (opisanych oddzielnie).

4. Odpowiednia funkcja układu narządów, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 140 mg/dl
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3,0 x górna granica normy (GGN), jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤ 5 x górna granica normy, jeśli występuje zajęcie wątroby.
   • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN, LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta, LUB klirens kreatyniny zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu ≥ 50 ml/min.
5. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
6. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
7. Pacjenci płci męskiej chętni do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych.
8. Pacjentki, które nie są w stanie zajść w ciążę, oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych i u których wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest ujemny w ciągu 72 godzin przed początkowym leczeniem próbnym.
9. Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.
10. Pacjenci muszą być w wieku ≥18 lat.
11. Pacjenci przystępujący do tego badania muszą być gotowi dostarczyć tkankę z poprzedniej biopsji guza (jeśli jest dostępna) do testów korelacyjnych. Jeśli tkanka nie jest dostępna, pacjent nadal będzie kwalifikował się do włączenia do badania.
12. Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci obecnie poddawani terapii przeciwnowotworowej (tj. chemioterapii, radioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej, terapii hormonalnej [z wyjątkiem agonistów LHRH w przypadku raka prostaty], operacji i/lub embolizacji guza).
2. Stosowanie badanego leku w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki BEZ235. W przypadku leków eksperymentalnych, których okres półtrwania wynosi mniej niż 21 dni, wymagany jest odstęp co najmniej 10 dni między zakończeniem podawania leku badanego a podaniem BEZ235. Ponadto, jakakolwiek toksyczność związana z lekiem powinna powrócić do stopnia 1 lub niższego.
3. Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich 28 dni (dozwolona jest ograniczona radioterapia paliatywna ≥ 2 tygodnie). Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu ostatnich 4 tygodni (lub w ciągu ostatnich 6 tygodni w przypadku wcześniejszego podawania nitrozomocznika lub mitomycyny C). Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni.
4. Pacjent otrzymał radioterapię szerokopolową (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) ≤ 28 dni lub ograniczone promieniowanie pola w celu leczenia paliatywnego ≤ 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej terapii.
5. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego z powodu choroby.
6. Pacjenci z wcześniej nieleczonymi przerzutami do mózgu. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i upłynęły co najmniej 2 tygodnie od leczenia. Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) podczas badania i nie powinni być poddawani przewlekłej terapii kortykosteroidami z powodu przerzutów do OUN.
7. Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki.
8. Pacjenci z cukrzycą wymagający leczenia insuliną lub cukrzyca ciążowa w wywiadzie.
9. Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej (GI) lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie BEZ235 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka ≥ 2 stopnia i zespół złego wchłaniania).

10. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

    • QTcF > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG

    • Niestabilna dusznica bolesna
    • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
    • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
    • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
    • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
    • Objawowe zapalenie osierdzia

11. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV).
    • Udokumentowana kardiomiopatia
12. Historia rodzinna wrodzonego długiego lub krótkiego odstępu QT lub znana historia wydłużenia odstępu QT/QTc lub Torsades de Pointes (TdP). Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać Torsades de Pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
13. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie (tj. SBP > 180 mmHg lub DBP > 100 mmHg).

14. Na początku badanego leczenia pacjent jest przewlekle leczony steroidami ogólnoustrojowymi lub innym środkiem immunosupresyjnym.

    Uwaga: zastosowania miejscowe (np. wysypka), aerozole do inhalacji (np. obturacyjne choroby dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe zastrzyki (np. dostawowe) są dozwolone.

15. Pacjent spożywa sewilskie pomarańcze, grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelo lub egzotyczne owoce cytrusowe (oraz ich soki) w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolony jest zwykły sok pomarańczowy.
16. Pacjenci otrzymujący silny inhibitor lub induktor CYP3A4.
17. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny. Pacjenci otrzymujący heparynę drobnocząsteczkową są dopuszczeni.
18. Poważna aktywna infekcja w czasie leczenia lub inny poważny stan chorobowy, który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
19. Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C.
20. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
21. Warunek współistniejący, który zdaniem badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu.
22. Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji określonych w protokole.

23. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji.

    • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolem < 20 pg/ml] lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
    • Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

1. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

2. Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.

3. Sterylizacja partnera: (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

4. Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

1. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) z plemnikobójczą pianką/żelem/folią/kremem/czopkiem dopochwowym.

Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone, ponieważ BEZ235 potencjalnie zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu na ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.
• Płodne samce, definiowane jako wszystkie samce fizjologicznie zdolne do poczęcia potomstwa, muszą stosować prezerwatywy podczas leczenia, przez 5 T1/2 (8 dni) po zakończeniu leczenia i przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 3 miesiące po odstawieniu badanego leku) i nie powinny płodzić dziecko w tym okresie.