Studie av PI3 Kinas/mTOR-hämmare BEZ235 två gånger dagligen för avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av solid tumörmalignitet som är metastatisk eller ooperbar och som inte svarar på standardterapier eller för vilken det inte finns någon effektiv terapi.
2. Eastern Cooperative Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1.
3. Patienten har återhämtat sig (till grad ≤ 1) från alla kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare antineoplastiska terapier med undantag för alopeci och benmärgs- och organfunktioner (beskrivs separat).

4. Tillräcklig organsystemfunktion, definierad enligt följande:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Trombocyter ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 2
   • Fastande plasmaglukos ≤ 140 mg/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 x den övre normalgränsen (ULN) om ingen leverpåverkan eller ≤ 5 x den övre normalgränsen med leverpåverkan.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden, ELLER 24-timmars uppmätt urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min.
5. Förmåga att svälja och behålla oral medicin.
6. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader.
7. Manliga patienter som är villiga att använda adekvata preventivmedel.
8. Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder som går med på att använda adekvata preventivmedel och som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före den första försöksbehandlingen.
9. Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom.
10. Patienterna måste vara ≥18 år gamla.
11. Patienter som deltar i denna studie måste vara villiga att tillhandahålla vävnad från en tidigare tumörbiopsi (om tillgänglig) för korrelativ testning. Om vävnad inte är tillgänglig kommer en patient fortfarande att vara berättigad att registreras i studien.
12. Förmåga att förstå arten av denna rättegång och ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som för närvarande får cancerterapi (d.v.s. kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonterapi [med undantag för LHRH-agonister för prostatacancer], kirurgi och/eller tumörembolisering).
2. Användning av ett prövningsläkemedel inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av BEZ235. För prövningsläkemedel för vilka 5 halveringstider är mindre än 21 dagar, krävs minst 10 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av BEZ235. Dessutom bör all läkemedelsrelaterad toxicitet ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre.
3. All större operation, strålbehandling eller immunterapi inom de senaste 28 dagarna (begränsad palliativ strålning är tillåten ≥ 2 veckor). Kemoterapiregimer med fördröjd toxicitet inom de senaste 4 veckorna (eller inom de senaste 6 veckorna för tidigare nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapiregimer ges kontinuerligt eller veckovis med begränsad potential för fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna.
4. Patienten har fått bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
5. Leptomeningeala metastaser eller ryggmärgskompression på grund av sjukdom.
6. Patienter med tidigare obehandlade hjärnmetastaser. Patienter som har genomgått strålning eller kirurgi för hjärnmetastaser är berättigade om det inte finns några tecken på sjukdomsprogression i centrala nervsystemet (CNS) och minst 2 veckor har förflutit sedan behandlingen. Patienter tillåts inte att få enzyminducerande antiepileptika (EIAED) under studien och bör inte få kronisk kortikosteroidbehandling för CNS-metastaser.
7. Patienter med akut eller kronisk pankreatit.
8. Patienter med diabetes mellitus som behöver insulinbehandling eller en historia av graviditetsdiabetes mellitus.
9. Förekomst av aktiv gastrointestinal (GI) sjukdom eller annat tillstånd som signifikant kommer att störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av BEZ235 (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré ≥ grad 2 och malabsorptionssyndrom).

10. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)

    • QTcF > 480 msek på screening-EKG

    • Instabil angina pectoris
    • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
    • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
    • Överledningsstörning som kräver pacemaker
    • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
    • Symtomatisk perikardit

11. Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    • Dokumenterad kardiomyopati
12. Familjehistoria med medfödd lång eller kort QT, eller känd historia av QT/QTc-förlängning eller Torsades de Pointes (TdP). Patienter som för närvarande får behandling med läkemedel som har potential att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas.
13. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (d.v.s. SBP > 180 mmHg eller DBP > 100 mmHg).

14. Patienten får kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel i början av studiebehandlingen.

    Obs! Aktuella applikationer (t.ex. utslag), inhalerade sprayer (t.ex. obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna.

15. Patienten konsumerar Sevilla-apelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos eller exotiska citrusfrukter (liksom deras juicer) under de senaste 7 dagarna före behandlingsstart. Vanlig apelsinjuice är tillåten.
16. Patienter som får en stark CYP3A4-hämmare eller inducerare.
17. Patienter som för närvarande får behandling med terapeutiska doser warfarinnatrium. Patienter som får heparin med låg molekylvikt är tillåtna.
18. En allvarlig aktiv infektion vid behandlingstillfället, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
19. Känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller Hepatit C.
20. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
21. Samtidigt villkor som enligt utredarens mening skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
22. Oförmåga eller ovilja att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer som beskrivs i protokollet.

23. Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.

    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/mL och östradiol < 20 pg/ml] eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling. Det mycket effektiva preventivmedlet definieras som antingen:

1. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.

2. Sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

3. Sterilisering av manlig partner: (med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

4. Användning av en kombination av två av följande (a+b):

1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Orala preventivmedel, injicerade eller implanterade hormonella metoder är inte tillåtna eftersom BEZ235 potentiellt minskar effekten av hormonella preventivmedel.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest ≤ 72 timmar innan behandlingen påbörjas.
• Fertila män, definierade som alla hanar som är fysiologiskt kapabla att bli gravida måste använda kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dagar) efter avslutad behandling och i ytterligare 12 veckor (totalt 3 månader efter att studieläkemedlet avbrutits) och bör inte få en barn under denna period.