Undersøgelse af PI3 Kinase/mTOR-hæmmer BEZ235 to gange dagligt for avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid tumor malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel og ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke er nogen effektiv behandling.
2. Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Status score på 0 eller 1.
3. Patienten er kommet sig (til grad ≤ 1) fra alle klinisk signifikante toksiciteter relateret til tidligere antineoplastiske behandlinger med undtagelse af alopeci og knoglemarvs- og organfunktioner (beskrevet separat).

4. Tilstrækkelig organsystemfunktion, defineret som følger:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Blodplader ≥ 100 x 109/L

   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 2
   • Fastende plasmaglukose ≤ 140 mg/dL
   • Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x den øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x den øvre normalgrænse med leverpåvirkning.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, ELLER 24-timers målt urin-kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
5. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
6. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
7. Mandlige patienter villige til at bruge passende præventionsmidler.
8. Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der accepterer at bruge passende præventionsforanstaltninger, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før den første forsøgsbehandling.
9. Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom.
10. Patienter skal være ≥18 år.
11. Patienter, der deltager i denne undersøgelse, skal være villige til at give væv fra en tidligere tumorbiopsi (hvis tilgængelig) til korrelativ testning. Hvis væv ikke er tilgængeligt, vil en patient stadig være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen.
12. Evne til at forstå arten af ​​denne retssag og give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket modtager cancerterapi (dvs. kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling [med undtagelse af LHRH-agonister til prostatacancer], kirurgi og/eller tumorembolisering).
2. Brug af et forsøgslægemiddel inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af BEZ235. For forsøgslægemidler, hvor 5 halveringstider er mindre end 21 dage, kræves der mindst 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af BEZ235. Derudover skulle enhver lægemiddelrelateret toksicitet være genvundet til grad 1 eller derunder.
3. Enhver større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for de sidste 28 dage (begrænset palliativ stråling er tilladt ≥ 2 uger). Kemoterapiregimer med forsinket toksicitet inden for de sidste 4 uger (eller inden for de sidste 6 uger for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kemoterapi regimer givet kontinuerligt eller på ugebasis med begrænset potentiale for forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger.
4. Patienten har modtaget bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) ≤ 28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
5. Leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression på grund af sygdom.
6. Patienter med tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Patienter, der har modtaget stråling eller operation for hjernemetastaser, er berettigede, hvis der ikke er tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet (CNS), og der er gået mindst 2 uger siden behandlingen. Patienter må ikke modtage enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) under undersøgelsen og bør ikke modtage kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
7. Patienter med akut eller kronisk pancreatitis.
8. Patienter med diabetes mellitus, der har behov for insulinbehandling eller en historie med svangerskabsdiabetes mellitus.
9. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af BEZ235 (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré ≥ grad 2 og malabsorptionssyndrom).

10. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    • QTcF > 480 msek på screening-EKG

    • Ustabil angina pectoris
    • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
    • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
    • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
    • Valvulær sygdom med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
    • Symptomatisk perikarditis

11. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    • Dokumenteret kardiomyopati
12. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kendt historie med QT/QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP). Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes.
13. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. SBP > 180 mmHg eller DBP > 100 mmHg).

14. Patienten modtager kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel ved starten af ​​studiebehandlingen.

    Bemærk: Aktuelle applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt.

15. Patienten indtager Sevilla-appelsiner, grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter (såvel som deres juice) i løbet af de sidste 7 dage før behandlingsstart. Almindelig appelsinjuice er tilladt.
16. Patienter, der får en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer.
17. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. Patienter, der får lavmolekylært heparin er tilladt.
18. En alvorlig aktiv infektion på behandlingstidspunktet eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
19. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller Hepatitis C.
20. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen.
21. Samtidig betingelse, der efter efterforskerens mening ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
22. Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer beskrevet i protokollen.

23. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode.

    • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/mL] eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
    • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør. Den yderst effektive prævention er defineret som enten:

1. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

2. Sterilisering: har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

3. Sterilisering af mandlig partner: (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

4. Brug af en kombination af to af følgende (a+b):

1. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
2. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

Oral prævention, injicerede eller implanterede hormonelle metoder er ikke tilladt, da BEZ235 potentielt nedsætter effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.
• Fertile hanner, defineret som alle hanner, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom, skal bruge kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dage) efter behandlingens ophør og i yderligere 12 uger (i alt 3 måneder efter seponering af studielægemidlet) og bør ikke fare til en barn i denne periode.