PI3 激酶/mTOR 抑制剂 BEZ235 每日两次治疗晚期实体瘤的研究

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的实体瘤恶性肿瘤的诊断，其为转移性或不可切除且对标准疗法无反应或没有有效疗法。
2. 东部合作组 (ECOG) 绩效状态得分为 0 或 1。
3. 患者已从与先前抗肿瘤治疗相关的所有临床显着毒性中恢复（至 ≤ 1 级），脱发和骨髓和器官功能除外（单独描述）。

4. 足够的器官系统功能，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L

   • 血小板 ≥ 100 x 109/L

   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
   • INR≤2
   • 空腹血糖≤ 140 mg/dL
   • 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
   • 如果没有肝脏受累，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN) 或 ≤ 5 x 正常上限（有肝脏受累）。
   • 肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（按 Cockcroft-Gault 方法计算），或 24 小时测量的尿肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
5. 吞咽和保留口服药物的能力。
6. 预期寿命≥3个月。
7. 男性患者愿意采取充分的避孕措施。
8. 不具有生育能力的女性患者，以及同意采取充分避孕措施且在初始试验治疗前 72 小时内血清或尿液妊娠试验阴性的具有生育能力的女性患者。
9. 患者必须患有可测量或可评估的疾病。
10. 患者必须年满 18 岁。
11. 参加这项研究的患者必须愿意提供以前肿瘤活检（如果有的话）的组织用于相关测试。 如果组织不可用，患者仍然有资格参加研究。
12. 能够理解本试验的性质并给予书面知情同意。

排除标准：

1. 目前正在接受癌症治疗（即化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、激素疗法[前列腺癌的 LHRH 激动剂除外]、手术和/或肿瘤栓塞术）的患者。
2. 在首次服用 BEZ235 之前的 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究药物。 对于 5 个半衰期小于 21 天的研究药物，在研究药物终止和 BEZ235 给药之间需要至少 10 天。 此外，任何与药物相关的毒性都应恢复到 1 级或以下。
3. 在过去 28 天内进行过任何大手术、放疗或免疫治疗（有限的姑息性放疗允许 ≥ 2 周）。 在过去 4 周内（或之前亚硝基脲或丝裂霉素 C 在过去 6 周内）具有延迟毒性的化疗方案。 在过去 2 周内连续或每周给予的化疗方案延迟毒性的可能性有限。
4. 患者在开始研究药物前已接受宽视野放射治疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）≤ 28 天或有限视野放射治疗 ≤ 14 天或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
5. 由于疾病引起的软脑膜转移或脊髓压迫。
6. 先前未经治疗的脑转移患者。 如果没有中枢神经系统 (CNS) 疾病进展的证据，并且治疗后至少已过去 2 周，则接受过脑转移放射或手术的患者符合条件。 患者在研究期间不允许接受酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)，并且不应接受针对 CNS 转移的慢性皮质类固醇治疗。
7. 急性或慢性胰腺炎患者。
8. 需要胰岛素治疗或有妊娠糖尿病病史的糖尿病患者。
9. 存在活动性胃肠道 (GI) 疾病或其他会显着干扰 BEZ235 的吸收、分布、代谢或排泄的病症（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、≥ 2 级腹泻和吸收不良综合征）。

10. 患者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

    • 左心室射血分数 (LVEF) < 50%，由多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定

    • QTcF > 480 毫秒筛查心电图

    • 不稳定型心绞痛
    • 除良性室性早搏外的室性心律失常
    • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
    • 需要起搏器的传导异常
    • 心脏功能受损的瓣膜病
    • 症状性心包炎

11. 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

    • 最近 6 个月内发生过心肌梗死，通过评估 LVEF 功能时心肌酶持续升高或持续局部壁异常来证明
    • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）。
    • 有记录的心肌病
12. 先天性长或短 QT 家族史，或已知的 QT/QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 病史。 目前正在接受可能延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。
13. 高血压控制不当（即 SBP > 180 mmHg 或 DBP > 100mmHg）。

14. 患者在研究治疗开始时正在接受全身性类固醇或其他免疫抑制剂的长期治疗。

    注意：局部应用（例如 皮疹），吸入喷雾剂（例如 阻塞性气道疾病）、眼药水或局部注射（例如 关节内）是允许的。

15. 在治疗开始前的最后 7 天内，患者正在食用塞维利亚橙子、葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子或异国情调的柑橘类水果（及其果汁）。 允许饮用普通橙汁。
16. 正在接受强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的患者。
17. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠治疗的患者。 允许接受低分子肝素的患者。
18. 治疗时出现严重的活动性感染，或其他严重的基础疾病会影响患者接受方案治疗的能力。
19. 已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎。
20. 不允许遵守协议的心理、家庭、社会或地理条件。
21. 研究者认为会危及对方案的依从性的并发情况。
22. 不能或不愿意遵守方案中概述的研究和/或后续程序。

23. 怀孕或哺乳的育龄妇女或未采用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。

    • 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清 FSH 水平 > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 20 pg/mL] 或至少在六周前进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。
    • 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，在研究期间和停止治疗后 5 T1/2（8 天）内必须使用高效避孕措施。 高效避孕定义为：

1. 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。

2.绝育：至少六周前进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。

3. 男性伴侣绝育：（有适当的输精管结扎术后射精中没有精子的文件）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。

4. 使用以下（a+b）中任意两项的组合：

1. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

不允许口服避孕药、注射或植入激素方法，因为 BEZ235 可能会降低激素避孕药的有效性。

• 有生育能力的妇女在开始治疗前 ≤ 72 小时的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。
• 可生育男性，定义为所有生理上能够怀孕后代的男性，在治疗期间必须使用避孕套，在停止治疗后 5 T1/2（8 天）和额外 12 周（研究药物停药后总共 3 个月）并且不应生育这个时期的孩子。