Studie zum PI3-Kinase/mTOR-Inhibitor BEZ235 zweimal täglich bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines soliden bösartigen Tumors, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine wirksame Therapie gibt.
2. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Group (ECOG) von 0 oder 1.
3. Der Patient hat sich von allen klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren antineoplastischen Therapien erholt (bis zum Grad ≤ 1), mit Ausnahme von Alopezie und Knochenmarks- und Organfunktionen (separat beschrieben).

4. Angemessene Funktion des Organsystems, definiert wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l

   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Nüchternplasmaglukose ≤ 140 mg/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder ≤ 5 x die Obergrenze des Normalwerts mit Leberbeteiligung.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, ODER 24-Stunden-gemessene Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 50 ml/min.
5. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren.
6. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
7. Männliche Patienten, die bereit sind, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
8. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich bereit erklären, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und bei denen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Probebehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegt.
9. Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Krankheit haben.
10. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
11. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen bereit sein, Gewebe aus einer früheren Tumorbiopsie (falls verfügbar) für korrelative Tests bereitzustellen. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, kann ein Patient dennoch in die Studie aufgenommen werden.
12. Fähigkeit, die Natur dieser Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die derzeit eine Krebstherapie erhalten (d. h. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie [mit Ausnahme von LHRH-Agonisten bei Prostatakrebs], Operation und/oder Tumorembolisierung).
2. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis von BEZ235. Für Prüfpräparate, deren 5 Halbwertszeiten weniger als 21 Tage betragen, müssen zwischen dem Absetzen des Prüfpräparats und der Verabreichung von BEZ235 mindestens 10 Tage vergehen. Darüber hinaus sollte sich die arzneimittelbedingte Toxizität auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
3. Jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten 28 Tage (begrenzte palliative Bestrahlung ist ≥ 2 Wochen zulässig). Chemotherapieschemata mit verzögerter Toxizität innerhalb der letzten 4 Wochen (oder innerhalb der letzten 6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin C-Behandlung). Kontinuierlich oder wöchentlich verabreichte Chemotherapien mit begrenztem Potenzial für verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen.
4. Der Patient erhielt ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation eine Weitfeldbestrahlung (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) oder ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt.
5. Leptomeningeale Metastasen oder krankheitsbedingte Kompression des Rückenmarks.
6. Patienten mit bisher unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) vorliegen und seit der Behandlung mindestens zwei Wochen vergangen sind. Patienten dürfen während der Studie keine enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAEDs) erhalten und sollten keine chronische Kortikosteroidtherapie gegen ZNS-Metastasen erhalten.
7. Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis.
8. Patienten mit Diabetes mellitus, die eine Insulinbehandlung benötigen oder in der Vergangenheit einen Schwangerschaftsdiabetes mellitus hatten.
9. Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von BEZ235 erheblich beeinträchtigt (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall ≥ Grad 2 und Malabsorptionssyndrom).

10. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)

    • QTcF > 480 ms im Screening-EKG

    • Instabile Angina pectoris
    • Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
    • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
    • Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
    • Klappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
    • Symptomatische Perikarditis

11. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
    • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
12. Familienanamnese mit angeborenem langen oder kurzen QT-Intervall oder bekannte Vorgeschichte von QT/QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP). Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das Potenzial haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden darf.
13. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (d. h. SBP > 180 mmHg oder DBP > 100 mmHg).

14. Der Patient erhält zu Beginn der Studienbehandlung eine chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel.

    Hinweis: Topische Anwendungen (z.B. Hautausschlag), inhalierte Sprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt.

15. Der Patient konsumiert in den letzten 7 Tagen vor Behandlungsbeginn Sevilla-Orangen, Grapefruits, Grapefruithybriden, Pummelos oder exotische Zitrusfrüchte (sowie deren Säfte). Normaler Orangensaft ist erlaubt.
16. Patienten, die einen starken CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor erhalten.
17. Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen Warfarin-Natrium behandelt werden. Patienten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht erhalten, sind zugelassen.
18. Eine schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt der Behandlung oder eine andere schwerwiegende Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, eine protokollierte Behandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde.
19. Bekannte Diagnose des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C.
20. Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
21. Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
22. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die im Protokoll beschriebenen Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.

23. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml] oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatte. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
    • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und für 5 T1/2 (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Die hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

1. Echte Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische und Post-Ovulations-Methoden) und Entzugsmethoden sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

2. Sterilisation: Vor mindestens sechs Wochen wurde eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.

3. Sterilisation des männlichen Partners: (mit der entsprechenden Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Probanden an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomie unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein.

4. Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden (a+b):

1. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS).
2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Orale Empfängnisverhütung sowie injizierte oder implantierte Hormonmethoden sind nicht zulässig, da BEZ235 möglicherweise die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert.

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Fruchtbare Männer, definiert als alle Männer, die physiologisch in der Lage sind, Nachkommen zu zeugen, müssen während der Behandlung, für 5 T1/2 (8 Tage) nach Beendigung der Behandlung und für weitere 12 Wochen (insgesamt 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments) Kondome verwenden und dürfen keine Kinder zeugen Kind in dieser Zeit.