PI3-kinaasi/mTOR-inhibiittori BEZ235 kahdesti päivässä kehittyneiden kiinteiden kasvaimien tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvainmaligniteetista, joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja joka ei reagoi tavanomaisiin hoitoihin tai jolle ei ole tehokasta hoitoa.
2. Eastern Cooperative Group (ECOG) suorituskykytilan pisteet 0 tai 1.
3. Potilas on toipunut (asteeseen ≤ 1) kaikista kliinisesti merkittävistä toksisuuksista, jotka liittyvät aikaisempiin antineoplastisiin hoitoihin, lukuun ottamatta hiustenlähtöä sekä luuytimen ja elintoimintoja (kuvattu erikseen).

4. Riittävä elinjärjestelmän toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l

   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Plasman paastoglukoosi ≤ 140 mg/dl
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x normaalin yläraja (ULN), jos maksassa ei ole vaikutusta, tai ≤ 5 x normaalin yläraja, jos maksassa on vaikutusta.
   • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN, TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-menetelmällä laskettuna TAI 24 tunnin mitattu virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.
5. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä.
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 3 kuukautta.
7. Miespotilaat, jotka ovat valmiita käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä.
8. Naispotilaat, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka suostuvat käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä ja joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä koehoitoa.
9. Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus.
10. Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
11. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden on oltava valmiita toimittamaan kudosta aiemmasta kasvainbiopsiasta (jos saatavilla) korrelatiivista testausta varten. Jos kudosta ei ole saatavilla, potilas voidaan silti ilmoittautua tutkimukseen.
12. Kyky ymmärtää tämän kokeen luonne ja antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä syöpähoitoa (eli kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa, biologista hoitoa, hormonihoitoa [lukuun ottamatta eturauhassyövän LHRH-agonisteja], leikkausta ja/tai kasvaimen embolisaatiota).
2. Tutkimuslääkkeen käyttö 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä BEZ235-annosta. Sellaisten tutkimuslääkkeiden osalta, joiden 5 puoliintumisaikaa on alle 21 päivää, tutkimuslääkkeen lopettamisen ja BEZ235:n annon välillä vaaditaan vähintään 10 päivää. Lisäksi minkä tahansa lääkkeeseen liittyvän toksisuuden olisi pitänyt palautua asteeseen 1 tai alle.
3. Mikä tahansa suuri leikkaus, sädehoito tai immunoterapia viimeisen 28 päivän aikana (rajoitettu palliatiivinen säteily on sallittu ≥ 2 viikkoa). Kemoterapia-ohjelmat, joiden myrkyllisyys on viivästynyt viimeisten 4 viikon aikana (tai viimeisten 6 viikon aikana aikaisemmalla nitrosourealla tai mitomysiini C:llä). Kemoterapia-ohjelmat, jotka annetaan jatkuvasti tai viikoittain ja joiden myrkyllisyyden viivästymisen mahdollisuus on rajoitettu viimeisen 2 viikon aikana.
4. Potilas on saanut laajakentän sädehoitoa (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) ≤ 28 päivää tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai ei ole toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
5. Leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai selkäytimen puristus sairauden vuoksi.
6. Potilaat, joilla on aiemmin hoitamattomia aivometastaaseja. Potilaat, jotka ovat saaneet säteilyä tai leikkausta aivoetastaasien vuoksi, ovat kelvollisia, jos keskushermoston sairauden etenemisestä ei ole näyttöä ja hoidosta on kulunut vähintään 2 viikkoa. Potilaat eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED) tutkimuksen aikana, eivätkä he saa saada kroonista kortikosteroidihoitoa keskushermoston etäpesäkkeisiin.
7. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen haimatulehdus.
8. Potilaat, joilla on diabetes mellitus ja jotka tarvitsevat insuliinihoitoa tai joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes.
9. Aktiivinen maha-suolikanavan (GI) sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi BEZ235:n imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli ≥ asteen 2 ja imeytymishäiriö).

10. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)

    • QTcF > 480 ms seulonta-EKG:ssä

    • Epästabiili angina pectoris
    • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
    • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
    • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
    • Läppäsairaus, jossa on dokumentoitu sydämen toimintahäiriö
    • Oireinen perikardiitti

11. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
    • Dokumentoitu kardiomyopatia
12. Suvussa synnynnäinen pitkä tai lyhyt QT tai tunnettu QT/QTc-ajan piteneminen tai Torsades de Pointes (TdP). Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointesia, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (eli verenpaine > 180 mmHg tai DBP > 100 mmHg).

14. Potilas saa kroonista hoitoa systeemisillä steroideilla tai muulla immunosuppressiivisella aineella tutkimushoidon alussa.

    Huomautus: Ajankohtaiset sovellukset (esim. ihottuma), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja.

15. Potilas syö Sevillan appelsiineja, greippiä, greippihybridejä, pummeloja tai eksoottisia sitrushedelmiä (sekä niiden mehuja) viimeisen 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista. Tavallinen appelsiinimehu on sallittu.
16. Potilaat, jotka saavat voimakasta CYP3A4:n estäjää tai indusoijaa.
17. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa varfariininatriumin terapeuttisilla annoksilla. Pienen molekyylipainon hepariinia saavat potilaat ovat sallittuja.
18. Vakava aktiivinen infektio hoidon aikana tai muu vakava taustalla oleva sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa.
19. Tunnettu diagnoosi: ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C.
20. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.
21. Samanaikainen ehto, joka tutkijan mielestä vaarantaisi pöytäkirjan noudattamisen.
22. Kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa protokollassa esitettyjä tutkimus- ja/tai seurantamenettelyjä.

23. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.

    • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin FSH-tasolla > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml] tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, eli kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

1. Todellinen raittius: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

2. Sterilointi: sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.

3. Mieskumppanin sterilointi: (asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomialla olevan mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

4. Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö (a+b):

1. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
2. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

Suun kautta otettava ehkäisy, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset menetelmät eivät ole sallittuja, koska BEZ235 saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvälineiden tehoa.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.
• Hedelmällisillä miehillä, jotka määritellään kaikille miehiksi, jotka fysiologisesti kykenevät synnyttämään jälkeläisiä, on käytettävä kondomia hoidon aikana, 5 T1/2 (8 päivää) hoidon lopettamisen jälkeen ja vielä 12 viikon ajan (yhteensä 3 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen), eikä heidän tulisi olla siittiöitä. lapsi tällä kaudella.