Исследование ингибитора киназы PI3/mTOR BEZ235 два раза в день при запущенных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной злокачественной опухоли, которая является метастатической или нерезектабельной и не поддается стандартной терапии или для которой не существует эффективной терапии.
2. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) 0 или 1.
3. Пациент выздоровел (до степени ≤ 1) от всех клинически значимых проявлений токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции и нарушения функции костного мозга и органов (описано отдельно).

4. Адекватная функция системы органов, определяемая следующим образом:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л

   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л

   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • МНО ≤ 2
   • Глюкоза плазмы натощак ≤ 140 мг/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии поражения печени или ≤ 5 x верхняя граница нормы при поражении печени.
   • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН, ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, ИЛИ клиренс креатинина, измеренный за 24 часа в моче, ≥ 50 мл/мин.
5. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
7. Пациенты мужского пола, желающие использовать адекватные меры контрацепции.
8. Пациенты женского пола, которые не имеют детородного потенциала, и пациенты женского пола детородного возраста, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции и имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до первоначального пробного лечения.
9. Пациенты должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание.
10. Возраст пациентов должен быть ≥18 лет.
11. Пациенты, участвующие в этом исследовании, должны быть готовы предоставить ткань из предыдущей биопсии опухоли (если таковая имеется) для корреляционного тестирования. Если ткань недоступна, пациент по-прежнему будет иметь право на участие в исследовании.
12. Способность понять характер этого испытания и дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие в настоящее время противораковую терапию (например, химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию [за исключением агонистов ЛГРГ при раке предстательной железы], хирургическое вмешательство и/или эмболизацию опухоли).
2. Использование исследуемого препарата в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы BEZ235. Для исследуемых препаратов, период полувыведения которых составляет менее 21 дня, требуется минимум 10 дней между прекращением приема исследуемого препарата и введением BEZ235. Кроме того, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, должна была снизиться до 1 степени или ниже.
3. Любая крупная операция, лучевая терапия или иммунотерапия в течение последних 28 дней (разрешено ограниченное паллиативное облучение в течение ≥ 2 недель). Схемы химиотерапии с отсроченной токсичностью в течение последних 4 недель (или в течение последних 6 недель для предшествующей нитромочевины или митомицина С). Схемы химиотерапии, применяемые непрерывно или еженедельно, с ограниченным потенциалом отсроченной токсичности в течение последних 2 недель.
4. Пациент получил лучевую терапию широкого поля (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) ≤ 28 дней или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от побочных эффектов такой терапии.
5. Лептоменингиальные метастазы или компрессия спинного мозга вследствие заболевания.
6. Пациенты с ранее не леченными метастазами в головной мозг. Пациенты, перенесшие лучевую терапию или операцию по поводу метастазов в головной мозг, имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы (ЦНС) и с момента лечения прошло не менее 2 недель. Пациентам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), во время исследования и не следует постоянно получать кортикостероидную терапию по поводу метастазов в ЦНС.
7. Пациенты с острым или хроническим панкреатитом.
8. Пациенты с сахарным диабетом, нуждающиеся в лечении инсулином, или с гестационным сахарным диабетом в анамнезе.
9. Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого состояния, которое будет значительно мешать абсорбции, распределению, метаболизму или выведению BEZ235 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥ 2 степени и синдром мальабсорбции).

10. У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

    • QTcF > 480 мс на скрининговой ЭКГ

    • Нестабильная стенокардия
    • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
    • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
    • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
    • Симптоматический перикардит

11. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

    • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
12. Семейный анамнез врожденного удлинения или укорочения интервала QT или известный анамнез удлинения интервала QT/QTc или пируэтной тахикардии (TdP). Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое может удлинить интервал QT или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
13. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (т. е. САД > 180 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст.).

14. Пациент получает длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом в начале исследуемого лечения.

    Примечание. Актуальные приложения (например, сыпь), спреи для ингаляций (например, обструктивные заболевания дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставно) разрешены.

15. Пациент употребляет севильские апельсины, грейпфруты, гибриды грейпфрутов, помело или экзотические цитрусовые (а также их соки) в течение последних 7 дней до начала лечения. Разрешен обычный апельсиновый сок.
16. Пациенты, получающие сильный ингибитор или индуктор CYP3A4.
17. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение терапевтическими дозами варфарина натрия. Допускаются пациенты, получающие низкомолекулярный гепарин.
18. Серьезная активная инфекция во время лечения или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать лечение по протоколу.
19. Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С.
20. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.
21. Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола.
22. Неспособность или нежелание соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения, изложенные в протоколе.

23. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью.

    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл], или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
    • Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 5 Т1/2 (8 дней) после прекращения лечения. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

1. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

2. Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

3. Стерилизация партнера-мужчины: (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для женщин, участвовавших в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

4. Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются, поскольку BEZ235 потенциально снижает эффективность гормональных контрацептивов.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче не позднее, чем за 72 часа до начала лечения.
• Фертильные мужчины, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства, должны использовать презерватив во время лечения, в течение 5 T1/2 (8 дней) после прекращения лечения и в течение дополнительных 12 недель (всего 3 месяца после отмены исследуемого препарата) и не должны быть отцами. ребенка в этот период.