Studie av PI3 Kinase/mTOR-hemmer BEZ235 to ganger daglig for avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av solid tumor malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes noen effektiv behandling for.
2. Eastern Cooperative Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1.
3. Pasienten har kommet seg (til grad ≤ 1) fra alle klinisk signifikante toksisiteter relatert til tidligere antineoplastiske behandlinger med unntak av alopecia og benmargs- og organfunksjoner (beskrevet separat).

4. Tilstrekkelig organsystemfunksjon, definert som følger:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

   • Blodplater ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • INR ≤ 2
   • Fastende plasmaglukose ≤ 140 mg/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x øvre normalgrense (ULN) hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x øvre normalgrense med leverpåvirkning.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, ELLER 24-timers målt urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min.
5. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
6. Forventet levealder på ≥ 3 måneder.
7. Mannlige pasienter som er villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon.
8. Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder, og kvinnelige pasienter i fertil alder som samtykker i å bruke adekvate prevensjonstiltak og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før første prøvebehandling.
9. Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom.
10. Pasienter må være ≥18 år.
11. Pasienter som deltar i denne studien må være villige til å gi vev fra en tidligere tumorbiopsi (hvis tilgjengelig) for korrelativ testing. Hvis vev ikke er tilgjengelig, vil en pasient fortsatt være kvalifisert for registrering i studien.
12. Evne til å forstå arten av denne rettssaken og gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for tiden mottar kreftbehandling (dvs. kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling [med unntak av LHRH-agonister for prostatakreft], kirurgi og/eller tumorembolisering).
2. Bruk av et forsøkslegemiddel innen 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av BEZ235. For undersøkelsesmedisiner der 5 halveringstider er mindre enn 21 dager, kreves det minimum 10 dager mellom avslutning av undersøkelseslegemidlet og administrering av BEZ235. I tillegg bør all legemiddelrelatert toksisitet ha kommet seg tilbake til grad 1 eller lavere.
3. Enhver større operasjon, strålebehandling eller immunterapi i løpet av de siste 28 dagene (begrenset palliativ stråling er tillatt ≥ 2 uker). Kjemoterapiregimer med forsinket toksisitet i løpet av de siste 4 ukene (eller innen de siste 6 ukene for tidligere nitrosourea eller mitomycin C). Kjemoterapiregimer gitt kontinuerlig eller på ukentlig basis med begrenset potensiale for forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene.
4. Pasienten har mottatt bredfelt strålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) ≤ 28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
5. Leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon på grunn av sykdom.
6. Pasienter med tidligere ubehandlede hjernemetastaser. Pasienter som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på sykdomsprogresjon i sentralnervesystemet (CNS), og det har gått minst 2 uker siden behandlingen. Pasienter har ikke tillatelse til å motta enzyminduserende antiepileptika (EIAEDs) under studien og bør ikke få kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
7. Pasienter med akutt eller kronisk pankreatitt.
8. Pasienter med diabetes mellitus som trenger insulinbehandling eller en historie med svangerskapsdiabetes mellitus.
9. Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal (GI) sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av BEZ235 (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré ≥ grad 2 og malabsorpsjonssyndrom).

10. Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

    • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)

    • QTcF > 480 msek på screening-EKG

    • Ustabil angina pectoris
    • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
    • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
    • Ledningsavvik som krever pacemaker
    • Klaffesykdom med dokumentert kompromiss i hjertefunksjon
    • Symptomatisk perikarditt

11. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

    • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
    • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
    • Dokumentert kardiomyopati
12. Familiehistorie med medfødt lang eller kort QT, eller kjent historie med QT/QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes (TdP). Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan verken avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikament.
13. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (dvs. SBP > 180 mmHg eller DBP> 100 mmHg).

14. Pasienten får kronisk behandling med systemiske steroider eller et annet immunsuppressivt middel ved oppstart av studiebehandlingen.

    Merk: Aktuelle applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt.

15. Pasienten inntar Sevilla-appelsiner, grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer eller eksotiske sitrusfrukter (samt deres juice) i løpet av de siste 7 dagene før behandlingsstart. Vanlig appelsinjuice er tillatt.
16. Pasienter som får en sterk CYP3A4-hemmer eller induktor.
17. Pasienter som for tiden får behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. Pasienter som får lavmolekylært heparin er tillatt.
18. En alvorlig aktiv infeksjon på behandlingstidspunktet, eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.
19. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C.
20. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
21. Samtidig vilkår som etter utrederens mening vil sette protokollens etterlevelse i fare.
22. Manglende evne eller vilje til å overholde studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer skissert i protokollen.

23. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.

    • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum FSH-nivåer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/ml] eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektiv prevensjon under studien og i 5 T1/2 (8 dager) etter avsluttet behandling. Den svært effektive prevensjonen er definert som enten:

1. Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

2. Sterilisering: har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

3. Sterilisering av mannlig partner: (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomerte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

4. Bruk av en kombinasjon av to av følgende (a+b):

1. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
2. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

Oral prevensjon, injiserte eller implanterte hormonelle metoder er ikke tillatt da BEZ235 potensielt reduserer effektiviteten til hormonelle prevensjonsmidler.

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart.
• Fertile menn, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke kondom under behandlingen, i 5 T1/2 (8 dager) etter avsluttet behandling og i ytterligere 12 uker (totalt 3 måneder etter seponering av studiemedikamentet) og bør ikke far en barn i denne perioden.