Studie van PI3-kinase/mTOR-remmer BEZ235 tweemaal daags voor gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maligniteit van een solide tumor die metastatisch of inoperabel is en niet reageert op standaardtherapieën of waarvoor geen effectieve therapie bestaat.
2. Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestatiestatusscore van 0 of 1.
3. Patiënt is hersteld (tot graad ≤ 1) van alle klinisch significante toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antineoplastische therapieën, met uitzondering van alopecia en beenmerg- en orgaanfuncties (afzonderlijk beschreven).

4. Adequate functie van het orgaansysteem, als volgt gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L

   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   • INR ≤ 2
   • Nuchtere plasmaglucose ≤ 140 mg/dL
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x de bovengrens van normaal (ULN) als er geen leveraandoening is of ≤ 5 x de bovengrens van normaal met leveraandoening.
   • Creatinine ≤ 1,5 x ULN, OF berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode, OF 24-uurs gemeten creatinineklaring in de urine ≥ 50 ml/min.
5. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
6. Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
7. Mannelijke patiënten die bereid zijn adequate anticonceptiemaatregelen te nemen.
8. Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden, en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden die akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptiemaatregelen en die een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste proefbehandeling.
9. Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.
10. Patiënten moeten ≥18 jaar oud zijn.
11. Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek moeten bereid zijn om weefsel van een eerdere tumorbiopsie (indien beschikbaar) te verstrekken voor correlatieve testen. Als er geen weefsel beschikbaar is, komt een patiënt nog steeds in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
12. Mogelijkheid om de aard van dit onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel kankertherapie krijgen (d.w.z. chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormonale therapie [met uitzondering van LHRH-agonisten voor prostaatkanker], chirurgie en/of tumorembolisatie).
2. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis BEZ235. Voor onderzoeksgeneesmiddelen waarvan de 5 halfwaardetijden minder zijn dan 21 dagen, is een minimum van 10 dagen vereist tussen het beëindigen van het onderzoeksgeneesmiddel en de toediening van BEZ235. Bovendien zou elke geneesmiddelgerelateerde toxiciteit hersteld moeten zijn tot graad 1 of lager.
3. Elke grote operatie, radiotherapie of immunotherapie in de afgelopen 28 dagen (beperkte palliatieve bestraling is toegestaan ​​≥ 2 weken). Chemotherapieregimes met vertraagde toxiciteit in de afgelopen 4 weken (of in de afgelopen 6 weken voor eerdere nitrosourea of ​​mitomycine C). Chemotherapieschema's die continu of wekelijks worden gegeven met beperkte kans op vertraagde toxiciteit in de afgelopen 2 weken.
4. Patiënt heeft ≤ 28 dagen radiotherapie (waaronder therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel ontvangen of is niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
5. Leptomeningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg als gevolg van ziekte.
6. Patiënten met niet eerder behandelde hersenmetastasen. Patiënten die bestraling of een operatie voor hersenmetastasen hebben ondergaan, komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie van de ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en er ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de behandeling. Patiënten mogen tijdens het onderzoek geen enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) krijgen en mogen geen chronische behandeling met corticosteroïden krijgen voor CZS-metastasen.
7. Patiënten met acute of chronische pancreatitis.
8. Patiënten met diabetes mellitus die insulinebehandeling nodig hebben of een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes.
9. Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte of andere aandoening die significant interfereert met de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van BEZ235 (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree ≥ graad 2 en malabsorptiesyndroom).

10. Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO)

    • QTcF > 480 msec op screening-ECG

    • Instabiele angina pectoris
    • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
    • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
    • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
    • Valvulaire ziekte met gedocumenteerd compromis in de hartfunctie
    • Symptomatische pericarditis

11. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
12. Familiegeschiedenis van congenitale lange of korte QT, of bekende geschiedenis van QT/QTc-verlenging of Torsades de Pointes (TdP). Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie die het potentieel heeft om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
13. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (d.w.z. SBP > 180 mmHg of DBP > 100 mmHg).

14. Patiënt wordt aan het begin van de studiebehandeling chronisch behandeld met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum.

    Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.

15. Patiënt consumeert Sevilla-sinaasappelen, pompelmoezen, grapefruithybriden, pummelo's of exotische citrusvruchten (evenals hun sappen) gedurende de laatste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Gewone sinaasappelsap is toegestaan.
16. Patiënten die een sterke CYP3A4-remmer of -inductor krijgen.
17. Patiënten die momenteel worden behandeld met therapeutische doses warfarine-natrium. Patiënten die laagmoleculaire heparine krijgen, zijn toegestaan.
18. Een ernstige actieve infectie op het moment van de behandeling, of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​protocolbehandeling te krijgen zou belemmeren.
19. Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
20. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden waardoor naleving van het protocol niet mogelijk is.
21. Gelijktijdige aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar brengt.
22. Onvermogen of onwil om de in het protocol beschreven studie- en/of follow-upprocedures na te leven.

23. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassen vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml] of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
    • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 5 T1/2 (8 dagen) na het stoppen van de behandeling. De zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

1. Echte onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

2. Sterilisatie: u heeft minimaal zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

3. Sterilisatie van mannelijke partner: (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

4. Gebruik van een combinatie van twee van de volgende (a+b):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

Orale anticonceptie, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methoden zijn niet toegestaan, aangezien BEZ235 mogelijk de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva vermindert.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ≤ 72 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben.
• Vruchtbare mannetjes, gedefinieerd als alle mannetjes die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling, gedurende 5 T1/2 (8 dagen) na stopzetting van de behandeling en gedurende nog eens 12 weken (3 maanden in totaal na stopzetting van het studiegeneesmiddel) en mogen geen vader worden kind in deze periode.