高リスク鎌状赤血球症に対するデシタビン
高リスク鎌状赤血球症患者におけるデシタビンの拡大第 2 相試験
バックグラウンド：
- 鎌状赤血球症 (SCD) では、酸素を運ぶ赤血球内のタンパク質が正常に動作しません。 体の酸素レベルが低い部分や、酸素の使用量が多い部分では、鎌型ヘモグロビンタンパク質が形状を変えてくっついてしまうことがあります。 これにより赤血球が凝集し、血流が減少します。 これにより酸素レベルがさらに低下し、損傷や痛みが生じます。
- 赤血球がくっつくのを防ぐ 1 つの方法は、胎児 (赤ちゃんまたは善玉) ヘモグロビンのレベルを高めることです。 その後、善玉ヘモグロビンが鎌状ヘモグロビンに取って代わります。
- ヒドロキシ尿素は、SCD に対して承認されている唯一の薬剤です。 しかし、ヒドロキシ尿素は SCD 患者の約 3 分の 2 にしか効果がありません。 そのような場合でも、時間が経つと機能しなくなることがあります。
- 研究者たちはデシタビンの試験に興味を持っています。 この薬は胎児ヘモグロビン値の上昇を助ける可能性があります。 しかし、SCDの治療にはまだ承認されていません。
目的:
- 胎児ヘモグロビンレベルの上昇と鎌状赤血球症の症状の改善におけるデシタビンの安全性と有効性をテストする。
資格:
- 少なくとも6か月のヒドロキシウレア療法を受けても改善がみられない鎌状赤血球症を患っている18歳以上の人。 副作用のためヒドロキシウレアを服用できない方もご参加いただけます。
デザイン：
- 参加者は身体検査と病歴によってスクリーニングされます。 必要に応じて、血液検査、尿検査、肺機能検査なども行われます。
- 参加者は1年間、週に2回までデシタビン注射を受けることになる。 治療に対する反応に応じて、投与量は同じままか、または週に1回に減らされます。
- 参加者は、治験担当医師の指示に従い、頻繁に血液検査やその他の検査を実施してモニタリングされます。
- 研究終了後、参加者は通常の鎌状赤血球のケアに戻ります。 デシタビンにより参加者の SCD が改善された場合、手配が可能であれば通常の健康保険に基づいて治療を継続することができます。
調査の概要
詳細な説明
概要: 胎児ヘモグロビン (HbF) の上昇は、薬理学的に誘発されたものであるか先天性のものであるかにかかわらず、SCD の罹患率と死亡率に好ましい影響を与えます。 HbFを上昇させるために現在使用されている薬剤であるヒドロキシ尿素（HU）の有効性は限られています。 DNA メチルトランスフェラーゼ阻害剤 5-アザ-2 -デオキシシチジン (デシタビン) が HbF をより強力に増加させると考えられる機構的な理由があります。 これは、動物での in vivo および SCD 被験者におけるデシタビンの小規模な第 1/2 相研究で実証されています。 細胞毒性のない低用量のデシタビンは忍容性が非常に高く、HU に反応しなかった、または HU に耐えられなかった被験者の HbF および総ヘモグロビン (Hb) の増加に非常に有効でした。 HbF レベルに加えて、赤血球 (RBC) 接着、内皮損傷、凝固経路活性を測定する一連の代替臨床エンドポイントでも大きな改善が認められました。 また、適応外治療を受けた重症患者においても実質的な臨床的改善が見られました。 ここでの主な目的は、12 か月にわたって投与すると重大な毒性を伴わずに HbF の持続的な上昇を引き起こすデシタビンの用量とスケジュールを実証することにより、第 III 相試験の証拠とガイダンスを提供することです。 第 2 の目的は、鎌状赤血球の病態生理学と DNA メチル化のさまざまな領域を測定する患者報告結果測定 (PROMIS)、発症頻度、および臨床検査指標を検査することです。 これらの二次的および科学的測定は相互に関連付けられ、時間をかけて検査されて、疾患のメカニズムと治験薬の作用メカニズムが理解されます。
介入: デシタビンの開始用量 0.2 mg/kg (範囲、0.05 ～ 0.3 mg/kg) 1～2x/週 x 48 週間
仮説:
早期死亡のリスクがあるSCD対象者において、ヌクレオシド類似体であるデシタビンのメトロノーム的（頻繁だが断続的）レジメンを用いた非細胞毒性DNMT1枯渇は、ガンマグロビン抑制のメカニズムに直接拮抗し、持続的で臨床的に有意なHbF上昇を引き起こす。
主な目的: 高リスク SCD 被験者において、HbF レベルに対するデシタビンの慢性メトロノーム皮下 (SQ) 投与の効果を測定すること。 これらの目的は、HU 療法にもかかわらず早期死亡および罹患のリスクが依然として高い被験者を対象とした拡張非盲検第 2 相試験の実施を通じて達成されます。
二次目的：高リスク SCD 被験者において、臨床および検査室の安全性指標、患者報告アウトカム指標（PROMIS）、発症頻度、SCD の病態生理学的活動（溶血、凝固、血小板）に対する慢性メトロノーム SQ デシタビン投与の効果を測定すること。活性化と炎症）、および治験薬の分子効果。
評価基準:
主要評価項目: 研究期間の最後の 3 か月 (48 週間) にわたる、ベースラインから平均パーセントまでの HbF レベルの変化率。
二次評価項目: 安全性の臨床および検査室評価、患者報告転帰 (PROMIS)、発症頻度、F 細胞および F 細胞サブセットの量、溶血、凝固、血小板活性化、炎症、内皮損傷、肺動脈圧、DNMT レベルの測定、グローバルおよびベータグロビン遺伝子座特異的な DNA メチル化。
研究デザイン: これは拡張された単一群の非盲検第 II 相臨床試験です。
研究対象者：6か月以上のHU療法にもかかわらず、早期死亡のリスクが高い症候性SCDの成人。 具体的には、HbF <5%、または非経口麻薬を必要とする疼痛エピソードが年間 3 回以上、または急性胸部症候群のエピソードが 1 回以上、またはヘモグロビン <9 g/dL、かつ絶対網赤血球数 (ARC) 以下である。 〜250,000/mm(3) 上記のハイリスク基準を満たしているが、HU に耐えられない、または HU に耐えられない被験者も適格です。
臨床および検査室の評価:
治療前および 2 週間ごと: CBC、LDH を含む chem 20、および網目数
治療前および 4 週間ごと: 暫定病歴および身体検査、HbF%、および妊娠検査
治療前および 12 週間ごと: 尿分析、F 細胞のパーセントと F 網状赤血球のパーセント、バイオマーカー、DNA メチル化の科学的相関研究
治療前、24 週間および 48 週間: PROMIS、PFT、6 分間の歩行、endo-PAT
治療前および48週間: エリスロポエチンレベル
52～54週目と93～96週目の間は3～4か月ごとのフォローアップ：暫定病歴と身体検査、CBC、網状赤血球数、HbFパーセント、chem 20（LDHを含む）、妊娠検査
サンプルサイズ: 40 人の被験者
データ分析: HbF レベルに対するデシタビンの経時的な影響は、一般的な線形混合モデルを使用して調査され、治療の最後の 3 か月におけるベースラインから平均 HbF レベルへの平均変化率が 95 パーセントの信頼度とともに推定されます。間隔。 AE およびその他の安全性測定は、AE 発症時の年齢層、用量、および用量頻度ごとに要約されます。 この研究では中間分析は行われません。
人間の対象: 好中球減少症、血小板増加症、催奇形性のリスクがあります。 患者は治療中に避妊をし、妊娠を避けるために予防措置を講じる必要があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
以下の基準をすべて満たす被験者は、研究に登録する資格があります。
- 年齢は18歳以上。
- 研究に参加する前に被験者によって提供される書面によるインフォームドコンセント。
- 確認されたSCD（ヘモグロビン電気泳動によるSS、S-ベータ（0）サラセミア、またはSC）、
6ヶ月間のHU投与中の症候性SCD、または症候性SCDでHU不耐症（血液毒性またはその他の毒性のためHUに耐えられない、または耐える意思がない）。 症候性 SCD は、次のいずれかを持つものとして定義されます。
- HbF <5%、または
- 非経口麻薬を必要とする痛みのエピソードが年に 3 回以上ある、または
- 1 つ以上の急性胸部症候群エピソード、または
- ヘモグロビン <9 度 g/dL および ARC が 250,000/mm 以下(3)、
- 対象は定常状態にあり、SCDによる急性合併症の最中ではない。
- 2種類の避妊法を使用する意思がある。 許容される組み合わせには、コンドームを使用する男性パートナーと経口避妊薬を使用する女性パートナー、コンドームを使用する男性パートナーと両側卵巣摘出術を受けた女性パートナー、精管切除術を受けた男性パートナーと注射可能な避妊薬を使用する女性パートナー（例: 避妊薬）が含まれます。 デポ・プロベラ）。
除外基準:
このプロトコルはリスクのある集団を対象としており、重篤な SCD 患者の適応外治療においてこのアプローチの忍容性と潜在的な利点が示唆されているため、除外基準は過度に厳格ではなく、主に催奇形性リスクの回避を目的としています。
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、研究への登録から失格となります。
- インフォームドコンセントを与えることができない。
- 過去12週間以内に重度の敗血症または敗血症性ショックを経験した。
- 過去 4 週間以内に取得された最後の HU またはエリスロポエチン用量。 内因性エリスロポエチン産生がない場合、デシタビンは赤血球および/またはHbF反応を発揮すると予想されないため、エリスロポエチンの腎代替用量は許可されています。
- 参加者は慢性輸血療法を受けており（例：TIAまたは脳卒中の病歴のため）、輸血を中止することが医学的に禁忌である。
- 現在妊娠中または授乳中である。
- 妊娠の可能性のある性的に活動的な女性（閉経期[適切な年齢で生理が12か月以上ない]、または子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術を受けた人を除くすべての女性）で、少なくとも2つの許容可能な避妊方法を使用する意思がない。捜査員が判断した。 男性パートナーによるコンドームの使用は、許容される避妊方法の 1 つと考えられます。
- 性的に活動的な男性で、パートナーに妊娠の可能性があり、治療中およびデシタビンの最後の投与後8週間、研究者が決定した少なくとも2つの許容可能な避妊方法を使用することに消極的である。
- 瀕死の状態、または24週間以内に死亡する可能性が高い重篤な併発疾患（例、肝臓、腎臓、心臓、代謝性）。
- 過去 28 日間のその他の実験的または治験中の薬物療法。
- ANC を 2 x 10(9) 細胞/L 以上にすることができない、または血小板数を 1,000 x 10(9) 細胞/L 未満にすることができない。
女性参加者の場合：デシタビンの服用開始の4週間前から異性間の性的接触を持たず、デシタビンの最後の投与後4週間まで継続する、または2つの避妊方法を使用している。 子宮内避妊具 (IUD)、経口避妊薬、デポプロベラ (酢酸メドロキシプロゲステロン) 注射、卵管の結束などの避妊方法は、非常に効果的でなければなりません。 避妊のもう 1 つの効果的な方法は、男性パートナーによるペッサリーまたはコンドームの使用です。 避妊はスクリーニング来院時に開始し、デシタビンの最後の投与後 4 週間まで継続する必要があります。 患者に不妊症の病歴がある場合でも、子宮摘出術を受けた場合や少なくとも 24 か月月経がない場合を除き、これらの手順を実行する必要があります。
男性参加者の場合：デシタビン治療中および最後の薬剤投与から8週間後、精管切除術が成功した患者であっても、出産可能年齢の女性と性的接触をする場合にはコンドームを使用しなければなりません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：デシタビン
積極的な治療
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0.2mg/kg (範囲、0.05-0.3)
mg/kg) 48 週間にわたって週 1 ～ 2 回。
用量と頻度は、血液毒性と 20 パーセント以上の HbF レベルの達成によって決定されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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研究の最後の 1 か月間における、ベースラインから平均値までの HbF レベルの変化の割合。
時間枠：最後の1ヶ月の学習
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最後の1ヶ月の学習
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Matthew M Hsieh, M.D.、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- WATSON J. The significance of the paucity of sickle cells in newborn Negro infants. Am J Med Sci. 1948 Apr;215(4):419-23. doi: 10.1097/00000441-194804000-00008. No abstract available.
- CONLEY CL, WEATHERALL DJ, RICHARDSON SN, SHEPARD MK, CHARACHE S. Hereditary persistence of fetal hemoglobin: a study of 79 affected persons in 15 Negro families in Baltimore. Blood. 1963 Mar;21:261-81. No abstract available.
- Perrine RP, Pembrey ME, John P, Perrine S, Shoup F. Natural history of sickle cell anemia in Saudi Arabs. A study of 270 subjects. Ann Intern Med. 1978 Jan;88(1):1-6. doi: 10.7326/0003-4819-88-1-1.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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