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고위험 낫적혈구병에 대한 데시타빈

2017년 1월 10일 업데이트: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

고위험 낫적혈구병 환자를 대상으로 데시타빈에 대한 확장된 2상 연구

배경:

  • 낫적혈구병(SCD)에서는 산소를 운반하는 적혈구의 단백질이 정상적으로 작동하지 않습니다. 산소 수치가 낮거나 산소가 더 많이 사용되는 신체 부위에서는 겸상 헤모글로빈 단백질이 모양이 바뀌고 서로 달라붙을 수 있습니다. 이로 인해 적혈구가 응집되어 혈류가 감소합니다. 이로 인해 산소 수치가 더 낮아지고 손상 및/또는 통증이 발생합니다.
  • 적혈구가 서로 달라붙는 것을 막는 한 가지 방법은 태아(아기 또는 정상) 헤모글로빈 수치를 높이는 것입니다. 그러면 좋은 헤모글로빈이 겸상 헤모글로빈을 대신합니다.
  • Hydroxyurea는 SCD에 대해 유일하게 승인된 약물입니다. 그러나 수산화요소는 SCD 환자의 약 2/3에서만 효과가 있습니다. 이러한 경우에도 시간이 지남에 따라 작동이 중지되는 경우가 있습니다.
  • 연구원들은 데시타빈 테스트에 관심이 있습니다. 이 약물은 태아 헤모글로빈 수치를 높이는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 아직 SCD 치료에 승인되지 않았습니다.

목표:

- 태아 헤모글로빈 수치를 높이고 겸상 적혈구 질환의 증상을 개선하는 데시타빈의 안전성과 효과를 테스트합니다.

적임:

- 최소 6개월의 수산화요소 요법 후에도 호전되지 않는 낫적혈구병이 있는 18세 이상의 사람. 부작용으로 수산화요소를 복용할 수 없는 분들도 참여하실 수 있습니다.

설계:

  • 참가자는 신체 검사 및 병력으로 선별됩니다. 그들은 또한 필요에 따라 혈액 및 소변 검사, 폐 기능 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
  • 참가자는 1년 동안 주 2회까지 데시타빈 주사를 받게 됩니다. 치료에 대한 반응에 따라 복용량은 동일하게 유지되거나 일주일에 한 번으로 줄어듭니다.
  • 참가자는 연구 의사의 지시에 따라 빈번한 혈액 검사 및 기타 연구를 통해 모니터링됩니다.
  • 연구가 완료된 후 참가자는 평소의 겸상 적혈구 치료로 돌아갑니다. 데시타빈이 참가자의 SCD를 개선한 경우, 이를 준비할 수 있는 경우 정규 건강 보장 보험 하에서 치료를 계속할 수 있습니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

개요: 상승된 태아 헤모글로빈(HbF)은 약리학적으로 유도된 것이든 선천적인 것이든 SCD의 이환율과 사망률에 긍정적인 영향을 미칩니다. 현재 HbF를 높이는 데 사용되는 약제인 하이드록시우레아(HU)는 효능이 제한적입니다. DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 5-aza-2-deoxycytidine(데시타빈)이 HbF를 더 강력하게 증가시킬 수 있다고 믿을 수 있는 기계론적 이유가 있습니다. 이것은 SCD 피험자에서 데시타빈에 대한 동물 및 소규모 1/2상 연구에서 생체 내에서 입증되었습니다. 세포독성이 없는 낮은 용량의 데시타빈은 HU에 반응하지 않거나 내성이 없는 피험자에서 HbF와 총 헤모글로빈(Hb)을 증가시키는 데 내약성이 매우 우수하고 매우 효과적이었습니다. HbF 수준 외에도 적혈구(RBC) 부착, 내피 손상 및 응고 경로 활동을 측정하는 대리 임상 종점 범위에서 주요 개선이 나타났습니다. 또한 오프라벨 치료를 받은 중증 환자에게서 상당한 임상적 개선이 나타났습니다. 여기에서 주요 목적은 데시타빈의 투여량과 일정을 12개월 동안 투여했을 때 상당한 독성 없이 HbF의 지속적인 상승을 나타내는 III상 연구에 대한 증거와 지침을 제공하는 것입니다. 2차 목표는 환자 보고 결과 측정(PROMIS), 위기 빈도, 겸상적혈구 병태생리학 및 DNA 메틸화의 다양한 영역을 측정하는 실험실 지표를 조사합니다. 이러한 2차 및 과학적 측정은 서로 상관 관계가 있으며 시간이 지남에 따라 조사되어 질병의 메커니즘과 연구 약물의 작용 메커니즘을 이해합니다.

개입: 0.2mg/kg의 데시타빈 시작 용량(범위, 0.05-0.3 mg/kg) 1-2회/주 x 48주

가설:

조기 사망 위험이 있는 SCD 피험자에서 뉴클레오시드 유사체 데시타빈의 규칙적인(빈번하지만 간헐적인) 요법을 사용하는 비세포독성 DNMT1 고갈은 감마-글로빈 억제 메커니즘을 직접 길항하고 지속적이고 임상적으로 유의한 HbF 상승을 생성합니다.

1차 목표: 고위험 SCD 피험자에서 HbF 수준에 대한 만성 규칙적인 피하(SQ) 데시타빈 투여의 효과를 측정합니다. 이러한 목표는 HU 요법에도 불구하고 조기 사망 및 이환율의 위험이 높은 피험자에 대한 확장된 공개 라벨 2상 연구를 수행함으로써 달성됩니다.

2차 목표: 고위험 SCD 피험자에서 임상 및 검사실 안전 지표, 환자 보고 결과 측정(PROMIS), 위기 빈도, SCD 병태생리학적 활동(용혈, 응고, 혈소판 활성화 및 염증) 및 연구 약물의 분자 효과.

평가 기준:

1차 종점: 연구 기간의 마지막 3개월(48주) 동안 HbF 수준의 기준선에서 평균 백분율로의 백분율 변화.

2차 종점: 안전성에 대한 임상 및 실험실 평가, 환자 보고 결과(PROMIS), 위기 빈도, F 세포 및 F 세포 하위 집합의 양, 용혈 측정, 응고, 혈소판 활성화, 염증, 내피 손상, 폐동맥압, DNMT 수준 , 글로벌 및 베타-글로빈 유전자좌 특정 DNA 메틸화.

연구 설계: 이것은 확장된 단일 암, 오픈 라벨, 2상 임상 시험입니다.

연구 모집단: 6개월 이상의 HU 요법에도 불구하고 조기 사망 위험이 높은 증상이 있는 SCD가 있는 성인. HbF <5%, 또는 비경구적 마약이 필요한 연간 3회 이상의 통증 에피소드, 또는 1회 이상의 급성 흉부 증후군 에피소드, 또는 헤모글로빈 <9g/dL 및 절대 망상적혈구 수(ARC) 이하 ~ 250,000/mm(3). 위의 고위험 기준을 충족하지만 HU를 용납하지 않거나 견딜 수 없는 피험자도 적합합니다.

임상 및 실험실 평가:

전처리 및 2주마다: CBC, LDH를 포함한 chem 20 및 망상수

치료 전 및 4주마다: 임시 병력 및 신체 검사, HbF%, 임신 테스트

전처리 및 매 12주마다: 요분석, F-세포 백분율 및 F-망상적혈구 백분율, 바이오마커, DNA 메틸화에 대한 과학적 상관 연구

치료 전, 24주 및 48주: PROMIS, PFT, 6분 걷기, endo-PAT

치료 전 및 48주: 에리스로포이에틴 수준

52-54주와 93-96주 사이에 3-4개월마다 후속 조치: 임시 병력 및 신체 검사, CBC, 망상적혈구 수, HbF 퍼센트, 화학 20(LDH 포함) 및 임신 테스트

샘플 크기: 40명

데이터 분석: 데시타빈이 HbF 수준에 미치는 시간 경과에 따른 영향은 일반 선형 혼합 모델을 사용하여 탐색할 예정이며, 여기서 최종 3개월의 치료에 대한 기준선에서 평균 HbF 수준으로의 평균 변화 백분율을 95% 신뢰도와 함께 추정합니다. 간격. AE 및 기타 안전성 측정은 AE 개시 시점의 연령군, 투여량 및 투여 빈도별로 요약될 것이다. 이 연구에서는 중간 분석을 수행하지 않습니다.

인간 피험자: 호중구감소증, 혈소판증가증 및 최기형성의 위험이 있습니다. 환자는 피임법을 사용하고 치료 중 임신을 피하도록 예방 조치를 취해야 합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

10

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

  • 포함 기준:

다음 기준을 모두 충족하는 피험자는 연구에 등록할 수 있습니다.

  1. 18세 이상.
  2. 연구 시작 전에 피험자가 제공한 서면 동의서.
  3. 확인된 SCD(SS, S-베타(0)-지중해빈혈 또는 헤모글로빈 전기영동에서 SC),

  4. HU 6개월 동안의 증상 SCD 또는 증상 SCD 및 HU 불내성(혈액학적 또는 기타 독성으로 인해 HU를 견딜 수 없거나 견딜 수 없음). 증상이 있는 SCD는 다음 중 하나를 갖는 것으로 정의됩니다.

    • HbF <5% 또는
    • 비경구 마약을 필요로 하는 연간 3회 이상의 통증 에피소드, 또는
    • 1회 이상의 급성 흉부 증후군 에피소드, 또는
    • 헤모글로빈 <9도 g/dL 및 ARC가 250,000/mm(3) 이하,
  5. 피험자는 안정 상태에 있으며 SCD로 인한 급성 합병증이 없습니다.
  6. 2가지 형태의 피임법을 기꺼이 사용합니다. 일부 허용되는 조합에는 콘돔을 사용하는 남성 파트너와 경구 피임약을 사용하는 여성 파트너, 콘돔을 사용하는 남성 파트너와 양측 난소 절제술을 받은 여성 파트너, 정관 절제술을 받은 남성 파트너와 주사 가능한 피임약을 사용하는 여성 파트너(예: 데포 프로베라).

제외 기준:

프로토콜이 위험 인구를 대상으로 하고 이 접근법의 내약성 및 잠재적 이점이 중증 SCD 환자의 오프라벨 치료에서 제안되었기 때문에 제외 기준은 지나치게 엄격하지 않으며 주로 기형 유발 위험을 피하는 데 있습니다.

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구 등록에서 제외됩니다.

  1. 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없습니다.
  2. 지난 12주 이내에 심각한 패혈증 또는 패혈성 쇼크를 경험한 경우.
  3. 지난 4주 이내에 얻은 마지막 HU 또는 에리스로포이에틴 용량. 내인성 에리스로포이에틴 생산이 없을 때 데시타빈이 적혈구 및/또는 HbF 반응을 발휘하지 않을 것으로 예상되므로 에리스로포이에틴의 신장 대체 용량이 허용됩니다.
  4. 참가자는 만성 수혈 요법(예: 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중 병력)을 받고 있으며 의학적으로 수혈 중단이 금기입니다.
  5. 현재 임신 ​​중이거나 모유 수유 중입니다.
  6. 가임기의 성적으로 활동적인 여성(폐경기[적절한 연령 및 12개월 이상 기간 없음] 또는 자궁 적출술 및/또는 양측 난소 절제술을 받은 여성을 제외한 모든 여성). 조사관에 의해 결정됩니다. 남성 파트너가 콘돔을 사용하는 것은 허용되는 피임 방법 중 하나로 간주됩니다.
  7. 파트너가 가임기이고 데시타빈의 마지막 투여 후 8주 동안 및 치료 중 조사관에 의해 결정된 바와 같이 적어도 2개의 허용 가능한 피임 방법을 사용하지 않으려는 성적으로 활동적인 남성.
  8. 24주 이내에 사망할 가능성이 있는 중증도의 빈사 상태 또는 동시 질병(예: 간, 신장, 심장, 대사).
  9. 지난 28일 동안의 기타 실험적 또는 조사적 약물 요법.
  10. ANC를 2 x 10(9) cells/L 이상으로 가져오거나 혈소판 수를 1,000 x 10(9) cells/L 미만으로 만들 수 없습니다.

여성 참가자의 경우: 데시타빈 복용을 시작하기 4주 전부터 이성애 성적 접촉을 하지 않고 마지막 데시타빈 복용 후 4주까지 계속하거나 두 가지 피임 방법을 사용합니다. 자궁 내 장치(IUD), 피임약, Depo-Provera(메드록시프로게스테론 아세테이트) 주사 또는 나팔관 묶기와 같은 하나의 피임 방법은 매우 효과적이어야 합니다. 다른 추가 효과적인 피임 방법은 남성 파트너가 다이어프램이나 콘돔을 사용하는 것입니다. 피임은 스크리닝 방문 시 시작해야 하며 마지막 데시타빈 투여 후 4주까지 지속되어야 합니다. 환자가 불임 병력이 있더라도 자궁절제술을 받았거나 최소 24개월 동안 월경을 하지 않은 경우가 아니면 이러한 조치를 취해야 합니다.

남성 참가자의 경우: 데시타빈 치료 중 및 마지막 약물 투여 후 8주 동안 성공적인 정관절제술을 받은 환자라도 가임기 여성과 성적 접촉을 할 때 콘돔을 사용해야 합니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
다른: 데시타빈
적극적인 치료
의약품: 데시타빈
0.2mg/kg(범위, 0.05-0.3 mg/kg) 48주 동안 1-2X/wk. 용량과 빈도는 혈액학적 독성과 20% 이상의 HbF 수준 달성에 따라 결정됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
기간
연구 마지막 1개월 동안 기준선에서 평균까지의 HbF 수준의 백분율 변화.
기간: 공부 마지막 1개월
공부 마지막 1개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

수사관

  • 수석 연구원: Matthew M Hsieh, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2011년 6월 1일

기본 완료 (실제)

2015년 12월 1일

연구 완료 (실제)

2016년 2월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2011년 6월 16일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2011년 6월 16일

처음 게시됨 (추정)

2011년 6월 17일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 3월 1일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 1월 10일

마지막으로 확인됨

2017년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 110184
  • 11-H-0184

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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