Decitabin nagy kockázatú sarlósejtes betegség esetén

Áttekintés: A megemelkedett magzati hemoglobin (HbF), akár farmakológiailag indukált, akár veleszületett, kedvezően befolyásolja az SCD morbiditását és mortalitását. A jelenleg HbF emelésére használt szer, a hidroxi-karbamid (HU) korlátozott hatékonyságú. Mechanisztikus okok vannak azt hinni, hogy a DNS-metiltranszferáz inhibitor, az 5-aza-2-dezoxicitidin (decitabin) erősebben képes növelni a HbF-et. Ezt in vivo állatokon és kis 1/2 fázisú decitabin-vizsgálatokon igazolták SCD alanyokon. Az alacsony, nem citotoxikus dózisú decitabin nagyon jól tolerálható volt, és nagyon hatékonyan növelte a HbF-et és az összhemoglobint (Hb) azoknál az alanyoknál, akik nem reagáltak a HU-ra, vagy intoleranciát mutattak rá. A HbF-szinteken kívül jelentős javulást figyeltek meg számos helyettesítő klinikai végpontban, amelyek a vörösvértestek (RBC) adhézióját, az endoteliális károsodást és a koagulációs útvonal aktivitását mérik. Szintén jelentős klinikai javulás volt megfigyelhető azoknál a súlyosan beteg betegeknél, akiket nem rendeltetésszerűen kezeltek. A jelen dokumentum elsődleges célja, hogy bizonyítékot és útmutatást adjon a III. fázisú vizsgálathoz a decitabin dózisának és ütemezésének bemutatásával, amely 12 hónapos időszakon keresztül adva tartós HbF-emelkedést okoz jelentős toxicitás nélkül. A másodlagos célkitűzések a betegek által jelentett eredmények méréseit (PROMIS), a krízisgyakoriságot és a laboratóriumi indexeket vizsgálják, amelyek a sarlósejtes patofiziológia és a DNS-metiláció különböző területeit mérik. Ezeket a másodlagos és tudományos méréseket egymással korrelálják, és idővel megvizsgálják, hogy megértsék a betegség mechanizmusait és a vizsgált gyógyszer hatásmechanizmusát.

Beavatkozás: A decitabin kezdő adagja 0,2 mg/ttkg (tartomány, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/hét x 48 hét

Hipotézisek:

A korai halálozás kockázatának kitett SCD alanyoknál a nem citotoxikus DNMT1 depléció a decitabin nukleozid analóg metronómiai (gyakori, de időszakos) kezelésével közvetlenül antagonizálja a gamma-globin represszió mechanizmusát, és tartós, klinikailag jelentős HbF-emelkedést okoz.

Elsődleges cél: A krónikus metronómiai szubkután (SQ) decitabin HbF-szintekre gyakorolt ​​hatásának mérése magas kockázatú SCD alanyokon. Ezeket a célokat egy kiterjesztett, nyílt, 2. fázisú vizsgálat elvégzésével érik el olyan alanyokon, akiknél a HU-terápia ellenére továbbra is magas a korai mortalitás és morbiditás kockázata.

Másodlagos célok: A nagy kockázatú SCD alanyoknál a krónikus metronómiai SQ decitabin beadás hatásának mérése a klinikai és laboratóriumi biztonsági mutatókra, a betegek által jelentett kimenetelekre (PROMIS), a krízisek gyakoriságára, az SCD patofiziológiai aktivitására (hemolízis, véralvadás, vérlemezke) aktiváció és gyulladás), valamint a vizsgált gyógyszer molekuláris hatásai.

Az értékelés kritériumai:

Elsődleges végpont: a HbF-szint százalékos változása az alapvonalról az átlagos százalékra a vizsgálati időszak utolsó 3 hónapjában (48 hét).

Másodlagos végpontok: a biztonság klinikai és laboratóriumi értékelése, a betegek által jelentett eredmények (PROMIS), a krízisek gyakorisága, az F-sejtek és az F-sejt-alcsoportok mennyisége, a hemolízis mérése, a koaguláció, a vérlemezke-aktiváció, a gyulladás, az endothel károsodás, a pulmonalis artériás nyomás, a DNMT-szintek , globális és béta-globin lókusz specifikus DNS-metiláció.

A vizsgálat tervezése: Ez egy kiterjesztett, egykarú, nyílt, II. fázisú klinikai vizsgálat.

Vizsgálati populáció: Tünetekkel járó SCD-ben szenvedő felnőttek, akiknél nagy a korai mortalitás kockázata a 6 hónapnál hosszabb HU-terápia ellenére. Konkrétan még mindig vannak: HbF <5 százalék, VAGY 3 vagy több fájdalomepizód évente, amely parenterális kábítószert igényel, VAGY 1 vagy több akut mellkasi szindróma epizód, VAGY hemoglobin <9 g/dl és abszolút retikulocitaszám (ARC) kisebb vagy egyenlő, mint 250 000/mm-ig [3]. Azok az alanyok is támogathatók, akik megfelelnek a magas kockázat fenti kritériumainak, de nem hajlandók vagy nem képesek tolerálni a HU-t.

Klinikai és laboratóriumi kiértékelések:

Előkezelés és 2 hetente: CBC, chem 20 beleértve az LDH-t és a retinaszám

Előkezelés és 4 hetente: időközi anamnézis és fizikális vizsgálat, HbF% és terhességi teszt

Előkezelés és 12 hetente: vizeletvizsgálat, F-sejtek és F-retikulociták százalékos aránya, biomarkerek, DNS-metiláció tudományos korrelatív vizsgálatai

Előkezelés, 24 és 48 hetes: PROMIS, PFT, 6 perc séta, endo-PAT

Előkezelés és 48 hét: eritropoetin szint

Nyomon követés 3-4 havonta 52-54 hét és 93-96 hét között: időközi kórtörténet és fizikális vizsgálat, CBC, retikulocitaszám, HbF százalék, chem 20 (beleértve az LDH-t) és terhességi teszt

A minta mérete: 40 alany

Adatelemzések: A decitabin HbF-szintekre gyakorolt ​​hatását az idő múlásával egy általános lineáris vegyes modell segítségével vizsgálják, amelyből a kezelés utolsó 3 hónapjában a kiindulási értéktől az átlagos HbF-szinthez viszonyított átlagos százalékos változást 95 százalékos megbízhatósággal becsülik meg. intervallum. Az AE és más biztonsági mérések összegzése korcsoportonként, dózisonként és adagolási gyakoriságonként történik az AE kialakulásának időpontjában. Ebben a tanulmányban nem végeznek időközi elemzéseket.

Humán alanyok: Fennáll a neutropenia, a trombocitózis és a teratogén hatás kockázata. A betegeknek óvintézkedéseket kell tenniük a fogamzásgátlás érdekében, és a kezelés alatt kerülniük kell a terhességet.