Decitabina para la enfermedad de células falciformes de alto riesgo

Resumen: La hemoglobina fetal (HbF) elevada, ya sea inducida farmacológicamente o congénita, tiene un impacto favorable en la morbilidad y mortalidad de la MSC. El agente actualmente utilizado para elevar la HbF, la hidroxiurea (HU), tiene una eficacia limitada. Existen razones mecánicas para creer que el inhibidor de la ADN metiltransferasa 5-aza-2-desoxicitidina (decitabina) puede aumentar la HbF de manera más potente. Esto se ha demostrado in vivo en animales y pequeños estudios de fase 1/2 de decitabina en sujetos con SCD. La decitabina en dosis bajas no citotóxicas fue muy bien tolerada y muy eficaz para aumentar la HbF y la hemoglobina total (Hb) en sujetos que no respondieron o no toleraron la HU. Además de los niveles de HbF, se observaron mejoras importantes en una variedad de criterios de valoración clínicos sustitutos que miden la adhesión de glóbulos rojos (RBC), el daño endotelial y la actividad de la vía de la coagulación. Además, se observó una mejora clínica sustancial en pacientes gravemente enfermos tratados de forma no autorizada. El objetivo principal en este documento es proporcionar evidencia y orientación para un estudio de fase III al demostrar la dosis y el programa de decitabina que, cuando se administra durante un período de 12 meses, produce elevaciones sostenidas de HbF sin toxicidad significativa. Los objetivos secundarios examinan las mediciones de resultados informados por el paciente (PROMIS), la frecuencia de las crisis y los índices de laboratorio que miden diferentes dominios de la fisiopatología de las células falciformes y la metilación del ADN. Estas mediciones secundarias y científicas se correlacionarán entre sí y se examinarán a lo largo del tiempo para comprender los mecanismos de la enfermedad y el mecanismo de acción del fármaco del estudio.

Intervención: Dosis inicial de decitabina de 0,2 mg/kg (rango, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/semana x 48 semanas

Hipótesis:

En sujetos con SCD en riesgo de muerte prematura, la depleción de DNMT1 no citotóxico usando un régimen metronómico (frecuente pero intermitente) del análogo de nucleósido decitabina antagoniza directamente un mecanismo de represión de gamma-globina y produce elevaciones sostenidas y clínicamente significativas de HbF.

Objetivo principal: Medir, en sujetos con SCD de alto riesgo, el efecto de la administración crónica de decitabina subcutánea (SQ) metronómica en los niveles de HbF. Estos objetivos se logran mediante la realización de un estudio de fase 2 amplio y abierto en sujetos que siguen teniendo un alto riesgo de mortalidad y morbilidad precoces a pesar de la terapia con HU.

Objetivos secundarios: Medir, en sujetos con alto riesgo de SCD, el efecto de la administración crónica de decitabina subcutánea metronómica sobre los índices clínicos y de laboratorio de seguridad, las medidas de resultado informadas por el paciente (PROMIS), la frecuencia de las crisis, la actividad fisiopatológica de la SCD (hemólisis, coagulación, activación e inflamación) y efectos moleculares del fármaco del estudio.

Criterios de evaluación:

Punto final primario: el cambio porcentual en el nivel de HbF desde el inicio hasta el porcentaje promedio durante los últimos 3 meses del período de estudio (48 semanas).

Puntos finales secundarios: evaluación clínica y de laboratorio de seguridad, resultados informados por el paciente (PROMIS), frecuencia de crisis, cantidad de células F y subconjuntos de células F, mediciones de hemólisis, coagulación, activación de plaquetas, inflamación, daño endotelial, presión arterial pulmonar, niveles de DNMT , metilación del ADN específica del locus global y beta-globina.

Diseño del estudio: Este es un ensayo clínico de fase II extendido, de un solo brazo, de etiqueta abierta.

Población de estudio: Adultos con SCD sintomática que tienen un alto riesgo de mortalidad temprana a pesar de una terapia de HU mayor o igual a 6 meses. Específicamente, todavía tienen: HbF <5 por ciento, O 3 o más episodios de dolor por año que requieren narcóticos parenterales, O 1 o más episodios de síndrome torácico agudo, O hemoglobina <9 g/dL y recuento absoluto de reticulocitos (ARC) menor o igual a 250.000/mm(3). Los sujetos que cumplen los criterios anteriores de alto riesgo pero que no quieren o no pueden tolerar la HU también son elegibles.

Evaluaciones clínicas y de laboratorio:

Pretratamiento y cada 2 semanas: CBC, chem 20 incluyendo LDH y conteo de retic.

Pretratamiento y cada 4 semanas: historial médico provisional y examen físico, HbF% y prueba de embarazo

Pretratamiento y cada 12 semanas: análisis de orina, porcentaje de células F y porcentaje de reticulocitos F, biomarcadores, estudios científicos correlativos de metilación del ADN

Pretratamiento, 24 y 48 semanas: PROMIS, PFT, caminata de 6 minutos, endo-PAT

Pretratamiento y 48 semanas: nivel de eritropoyetina

Seguimientos cada 3 a 4 meses entre las semanas 52 a 54 y las semanas 93 a 96: historial médico y examen físico provisionales, CBC, conteo de reticulocitos, porcentaje de HbF, chem 20 (incluyendo LDH) y prueba de embarazo

Tamaño de la muestra: 40 sujetos

Análisis de datos: el efecto de la decitabina en los niveles de HbF a lo largo del tiempo se explorará mediante un modelo mixto lineal general a partir del cual se estimará el cambio porcentual promedio desde el inicio hasta el nivel promedio de HbF en los últimos 3 meses de tratamiento junto con una confianza del 95 %. intervalo. Los EA y otras medidas de seguridad se resumirán por grupo de edad, dosis y frecuencia de dosis en el momento del inicio del EA. No se realizarán análisis intermedios en este estudio.

Sujetos humanos: existe el riesgo de neutropenia, trombocitosis y teratogenicidad. Los pacientes deben tomar precauciones para usar métodos anticonceptivos y evitar el embarazo durante el tratamiento.