Decitabina per anemia falciforme ad alto rischio

Panoramica: l'emoglobina fetale elevata (HbF), indotta farmacologicamente o congenita, ha un impatto favorevole sulla morbilità e mortalità della SCD. L'agente attualmente utilizzato per elevare l'HbF, l'idrossiurea (HU), ha un'efficacia limitata. Ci sono ragioni meccanicistiche per credere che l'inibitore della DNA metiltransferasi 5-aza-2-deossicitidina (decitabina) possa aumentare più potentemente l'HbF. Ciò è stato dimostrato in vivo negli animali e in piccoli studi di fase 1/2 sulla decitabina nei soggetti SCD. La decitabina a basse dosi non citotossiche è stata molto ben tollerata e molto efficace nell'aumentare l'HbF e l'emoglobina totale (Hb) in soggetti che non rispondevano o erano intolleranti all'HU. Oltre ai livelli di HbF, sono stati osservati importanti miglioramenti in una serie di endpoint clinici surrogati che misurano l'adesione dei globuli rossi (RBC), il danno endoteliale e l'attività della via della coagulazione. Inoltre, è stato osservato un sostanziale miglioramento clinico nei pazienti gravemente malati trattati off-label. L'obiettivo principale del presente documento è fornire prove e indicazioni per uno studio di fase III dimostrando la dose e il programma di decitabina che, se somministrato per un periodo di 12 mesi, produce aumenti sostenuti di HbF senza tossicità significativa. Gli obiettivi secondari esaminano le misurazioni dei risultati riportati dai pazienti (PROMIS), la frequenza delle crisi e gli indici di laboratorio che misurano diversi domini della fisiopatologia dell'anemia falciforme e della metilazione del DNA. Queste misurazioni secondarie e scientifiche saranno correlate tra loro ed esaminate nel tempo per comprendere i meccanismi della malattia e il meccanismo d'azione del farmaco in studio.

Intervento: dose iniziale di decitabina di 0,2 mg/kg (range, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/settimana x 48 settimane

Ipotesi:

Nei soggetti SCD a rischio di morte prematura, la deplezione non citotossica di DNMT1 utilizzando un regime metronomico (frequente ma intermittente) dell'analogo nucleosidico decitabina antagonizza direttamente un meccanismo di repressione della gamma-globina e produce aumenti di HbF sostenuti e clinicamente significativi.

Obiettivo primario: misurare, in soggetti con SCD ad alto rischio, l'effetto della somministrazione cronica metronomica sottocutanea (SQ) di decitabina sui livelli di HbF. Questi obiettivi sono raggiunti attraverso la conduzione di uno studio esteso, in aperto, di fase 2 in soggetti che rimangono ad alto rischio di mortalità precoce e morbilità nonostante la terapia HU.

Obiettivi secondari: misurare, in soggetti ad alto rischio di SCD, l'effetto della somministrazione cronica metronomica di SQ di decitabina sugli indici clinici e di laboratorio di sicurezza, misure di esito riportate dai pazienti (PROMIS), frequenza delle crisi, attività fisiopatologica di SCD (emolisi, coagulazione, attivazione e infiammazione) e gli effetti molecolari del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di valutazione:

Endpoint primario: la variazione percentuale del livello di HbF dal basale alla percentuale media negli ultimi 3 mesi del periodo di studio (48 settimane).

Endpoint secondari: valutazione clinica e di laboratorio della sicurezza, esiti riportati dai pazienti (PROMIS), frequenza delle crisi, quantità di cellule F e sottoinsiemi di cellule F, misurazioni di emolisi, coagulazione, attivazione piastrinica, infiammazione, danno endoteliale, pressione arteriosa polmonare, livelli di DNMT , metilazione del DNA globale e beta-globina locus specifica.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio clinico esteso, a braccio singolo, in aperto, di fase II.

Popolazione in studio: adulti con SCD sintomatica che sono ad alto rischio di mortalità precoce nonostante una terapia HU superiore o uguale a 6 mesi. Nello specifico, hanno ancora: HbF <5 percento, OPPURE 3 o più episodi di dolore all'anno che richiedono narcotici parenterali, OPPURE 1 o più episodi di sindrome toracica acuta, OPPURE emoglobina <9 g/dL e conta assoluta dei reticolociti (ARC) inferiore o uguale a 250.000/mm(3). Sono ammissibili anche i soggetti che soddisfano i criteri di cui sopra per l'alto rischio ma non sono disposti o incapaci di tollerare l'HU.

Valutazioni cliniche e di laboratorio:

Pre-trattamento e ogni 2 settimane: emocromo, chem 20 incluso LDH e conta retitica

Pre-trattamento e ogni 4 settimane: anamnesi ed esame fisico intermedi, HbF% e test di gravidanza

Pre-trattamento e ogni 12 settimane: analisi delle urine, percentuale di cellule F e percentuale di reticolociti F, biomarcatori, studi scientifici correlati alla metilazione del DNA

Pre-trattamento, 24 e 48 settimane: PROMIS, PFT, 6 minuti di cammino, endo-PAT

Pre-trattamento e 48 settimane: livello di eritropoietina

Follow-up ogni 3-4 mesi tra 52-54 settimane e 93-96 settimane: anamnesi ed esame fisico ad interim, emocromo, conta dei reticolociti, percentuale di HbF, chem 20 (incluso LDH) e test di gravidanza

Dimensione del campione: 40 soggetti

Analisi dei dati: l'effetto della decitabina sui livelli di HbF nel tempo sarà esplorato utilizzando un modello misto lineare generale da cui verrà stimata la variazione percentuale media dal basale al livello medio di HbF negli ultimi 3 mesi di trattamento insieme a una confidenza del 95% intervallo. Gli eventi avversi e altre misure di sicurezza saranno riassunti per gruppo di età, dose e frequenza della dose al momento dell'insorgenza dell'evento avverso. In questo studio non verranno eseguite analisi intermedie.

Soggetti umani: esiste il rischio di neutropenia, trombocitosi e teratogenicità. I pazienti devono prendere precauzioni per usare la contraccezione ed evitare la gravidanza durante il trattamento.