Decytabina na niedokrwistość sierpowatokrwinkową wysokiego ryzyka

Przegląd: Podwyższony poziom hemoglobiny płodowej (HbF), wywołany farmakologicznie lub wrodzony, ma korzystny wpływ na chorobowość i śmiertelność z powodu SCD. Stosowany obecnie środek do podwyższenia HbF, hydroksymocznik (HU), ma ograniczoną skuteczność. Istnieją mechaniczne powody, by sądzić, że inhibitor metylotransferazy DNA, 5-aza-2-deoksycytydyna (decytabina), może silniej zwiększać HbF. Zostało to wykazane in vivo na zwierzętach oraz w małych badaniach fazy 1/2 decytabiny u pacjentów z SCD. Decytabina w niskich, niecytotoksycznych dawkach była bardzo dobrze tolerowana i bardzo skuteczna w zwiększaniu HbF i hemoglobiny całkowitej (Hb) u pacjentów, którzy nie reagowali na HU lub nie tolerowali HU. Oprócz poziomów HbF, odnotowano znaczną poprawę w szeregu zastępczych klinicznych punktów końcowych mierzących adhezję czerwonych krwinek (RBC), uszkodzenie śródbłonka i aktywność szlaku krzepnięcia. Istotną poprawę kliniczną zaobserwowano również u ciężko chorych pacjentów leczonych poza wskazaniami. Głównym celem niniejszego dokumentu jest przedstawienie dowodów i wytycznych dla badania fazy III poprzez wykazanie dawki i schematu decytabiny, która podawana przez okres 12 miesięcy powoduje trwałe podwyższenie HbF bez znaczącej toksyczności. Cele drugorzędne dotyczą pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROMIS), częstotliwości kryzysów i wskaźników laboratoryjnych, które mierzą różne domeny patofizjologii anemii sierpowatej i metylacji DNA. Te drugorzędne i naukowe pomiary zostaną ze sobą skorelowane i zbadane w czasie, aby zrozumieć mechanizmy choroby i mechanizmu działania badanego leku.

Interwencja: dawka początkowa decytabiny 0,2 mg/kg (zakres 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/tydz. x 48 tygodni

hipotezy:

U pacjentów z SCD zagrożonych przedwczesną śmiercią, niecytotoksyczne zmniejszenie DNMT1 przy użyciu metronomicznego (częstego, ale przerywanego) reżimu analogu nukleozydu, decytabiny, bezpośrednio antagonizuje mechanizm represji gamma-globiny i powoduje trwałe, klinicznie istotne podwyższenie HbF.

Główny cel: Zmierzenie u pacjentów z SCD wysokiego ryzyka wpływu przewlekłego metronomicznego podskórnego podawania decytabiny (SQ) na poziomy HbF. Cele te osiągnięto poprzez przeprowadzenie rozszerzonego, otwartego badania fazy 2 u osób, u których pomimo terapii HU pozostaje wysokie ryzyko wczesnej śmiertelności i zachorowalności.

Cele drugorzędne: Zmierzenie, u pacjentów z SCD wysokiego ryzyka, wpływu przewlekłego metronomicznego podawania decytabiny SQ na kliniczne i laboratoryjne wskaźniki bezpieczeństwa, pomiary wyników zgłaszane przez pacjentów (PROMIS), częstość kryzysów, aktywność patofizjologiczną SCD (hemoliza, krzepnięcie, aktywacja i stan zapalny) oraz efekty molekularne badanego leku.

Kryteria oceny:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: procentowa zmiana poziomu HbF od wartości początkowej do średniej procentowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy okresu badania (48 tygodni).

Drugorzędowe punkty końcowe: kliniczna i laboratoryjna ocena bezpieczeństwa, wyniki zgłaszane przez pacjentów (PROMIS), częstość kryzysów, liczba komórek F i podzbiorów komórek F, pomiary hemolizy, krzepnięcia, aktywacji płytek krwi, stanu zapalnego, uszkodzenia śródbłonka, tętniczego ciśnienia płucnego, poziomów DNMT , globalna i specyficzna dla locus beta-globiny metylacja DNA.

Projekt badania: Jest to rozszerzone, jednoramienne, otwarte badanie kliniczne fazy II.

Badana populacja: Dorośli z objawowym SCD, u których występuje wysokie ryzyko wczesnej śmiertelności pomimo co najmniej 6-miesięcznej terapii HU. Konkretnie, nadal mają: HbF <5 procent, LUB 3 lub więcej epizodów bólu rocznie wymagających pozajelitowego podawania narkotyków, LUB 1 lub więcej epizodów ostrego zespołu klatki piersiowej, LUB hemoglobina <9 g/dl i bezwzględna liczba retikulocytów (ARC) mniejsza lub równa do 250 000/mm(3). Pacjenci, którzy spełniają powyższe kryteria wysokiego ryzyka, ale nie chcą lub nie mogą tolerować HU, również kwalifikują się.

Oceny kliniczne i laboratoryjne:

Przed leczeniem i co 2 tygodnie: morfologia krwi, chemia 20, w tym LDH i liczba retikuli

Przed leczeniem i co 4 tygodnie: tymczasowa historia medyczna i badanie fizykalne, HbF% i test ciążowy

Przed leczeniem i co 12 tygodni: analiza moczu, procent komórek F i procent retikulocytów F, biomarkery, naukowe badania korelacji metylacji DNA

Leczenie wstępne, 24 i 48 tydzień: PROMIS, PFT, 6 minutowy spacer, endo-PAT

Przed leczeniem i 48 tygodni: poziom erytropoetyny

Kontrole co 3-4 miesiące między 52-54 tygodniem a 93-96 tygodniem: tymczasowa historia medyczna i badanie fizykalne, morfologia krwi, liczba retikulocytów, procent HbF, chemia 20 (w tym LDH) i test ciążowy

Wielkość próby: 40 osób

Analiza danych: Wpływ decytabiny na poziomy HbF w czasie zostanie zbadany przy użyciu ogólnego liniowego modelu mieszanego, z którego zostanie oszacowana średnia procentowa zmiana od wartości początkowej do średniego poziomu HbF w ostatnich 3 miesiącach leczenia wraz z 95-procentową pewnością interwał. AE i inne pomiary bezpieczeństwa zostaną podsumowane według grupy wiekowej, dawki i częstotliwości dawkowania w momencie wystąpienia AE. W tym badaniu nie zostaną przeprowadzone żadne analizy pośrednie.

Ludzie: istnieje ryzyko neutropenii, trombocytozy i teratogenności. Pacjenci muszą zachować środki ostrożności, aby stosować antykoncepcję i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia.