Decitabine voor risicovolle sikkelcelziekte

Overzicht: Verhoogd foetaal hemoglobine (HbF), hetzij farmacologisch geïnduceerd of aangeboren, heeft een gunstig effect op de morbiditeit en mortaliteit van SCD. Het middel dat momenteel wordt gebruikt om HbF te verhogen, hydroxyurea (HU), heeft een beperkte werkzaamheid. Er zijn mechanistische redenen om aan te nemen dat de DNA-methyltransferaseremmer 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine) het HbF sterker kan verhogen. Dit is in vivo aangetoond bij dieren en kleine fase 1/2-onderzoeken van decitabine bij SCD-patiënten. Decitabine bij lage, niet-cytotoxische doses werd zeer goed verdragen en was zeer werkzaam bij het verhogen van HbF en totaal hemoglobine (Hb) bij proefpersonen die niet reageerden op of intolerant waren voor HU. Naast de HbF-waarden werden belangrijke verbeteringen opgemerkt in een reeks van surrogaat klinische eindpunten die de adhesie van rode bloedcellen (RBC), endotheelbeschadiging en stollingsroute-activiteit meten. Ook werd een substantiële klinische verbetering waargenomen bij ernstig zieke patiënten die off-label werden behandeld. Het primaire doel hierin is om bewijs en begeleiding te bieden voor een fase III-onderzoek door de dosis en het schema van decitabine aan te tonen die, wanneer gegeven over een periode van 12 maanden, aanhoudende verhogingen van het HbF veroorzaken zonder significante toxiciteit. Secundaire doelstellingen onderzoeken door de patiënt gerapporteerde uitkomstmetingen (PROMIS), crisisfrequentie en laboratoriumindices die verschillende domeinen van sikkelcelpathofysiologie en DNA-methylatie meten. Deze secundaire en wetenschappelijke metingen zullen met elkaar worden gecorreleerd en in de loop van de tijd worden onderzocht om ziektemechanismen en het werkingsmechanisme van het onderzoeksgeneesmiddel te begrijpen.

Interventie: Startdosis decitabine van 0,2 mg/kg (spreiding 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/week x 48 weken

Hypothesen:

Bij SCD-patiënten met een risico op vroegtijdig overlijden, werkt niet-cytotoxische DNMT1-depletie met behulp van een metronomisch (frequent maar intermitterend) regime van de nucleoside-analoog decitabine direct tegen een mechanisme van gamma-globine-repressie, en produceert aanhoudende, klinisch significante HbF-verhogingen.

Primair doel: het meten, bij personen met een hoog risico op plotselinge hartdood, van het effect van chronische metronomische subcutane (SQ) toediening van decitabine op HbF-spiegels. Deze doelen worden bereikt door de uitvoering van een uitgebreide, open-label, fase 2-studie bij proefpersonen die ondanks HU-therapie een hoog risico op vroege mortaliteit en morbiditeit blijven lopen.

Secundaire doelstellingen: het meten, bij personen met een hoog risico op SCD, van het effect van chronische metronomische SQ-toediening van decitabine op klinische en laboratoriumindices van veiligheid, door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMIS), frequentie van crises, pathofysiologische activiteit van SCD (hemolyse, coagulatie, bloedplaatjes activatie en ontsteking), en moleculaire effecten van het onderzoeksgeneesmiddel.

Criteria voor evaluatie:

Primair eindpunt: de procentuele verandering in HbF-niveau vanaf baseline tot het gemiddelde percentage gedurende de laatste 3 maanden van de onderzoeksperiode (48 weken).

Secundaire eindpunten: klinische en laboratoriumbeoordeling van veiligheid, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PROMIS), frequentie van crises, hoeveelheid F-cellen en subgroepen van F-cellen, metingen van hemolyse, coagulatie, activering van bloedplaatjes, ontsteking, endotheliale schade, pulmonale arteriële druk, DNMT-waarden , globale en beta-globine locus-specifieke DNA-methylatie.

Studieopzet: Dit is een uitgebreide, eenarmige, open-label, fase II klinische studie.

Onderzoekspopulatie: volwassenen met symptomatische plotselinge hartdood die een hoog risico lopen op vroege mortaliteit ondanks meer dan of gelijk aan 6 maanden HU-therapie. Concreet hebben ze nog steeds: HbF <5 procent, OF 3 of meer pijnepisodes per jaar waarvoor parenterale narcotica nodig zijn, OF 1 of meer episodes van acute chest syndroom, OF hemoglobine <9 g/dL en absoluut aantal reticulocyten (ARC) van minder dan of gelijk aan tot 250.000/mm(3). Proefpersonen die voldoen aan de bovenstaande criteria voor een hoog risico, maar HU niet willen of kunnen tolereren, komen ook in aanmerking.

Klinische en laboratoriumevaluaties:

Voorbehandeling en elke 2 weken: CBC, chem 20 inclusief LDH en retic count

Voorbehandeling en elke 4 weken: tussentijdse anamnese & lichamelijk onderzoek, HbF% en zwangerschapstest

Voorbehandeling en elke 12 weken: urineanalyse, percentage F-cellen & procent F-reticulocyten, biomarkers, wetenschappelijke correlatieve studies van DNA-methylatie

Voorbehandeling, 24 en 48 weken: PROMIS, PFT, 6 minuten lopen, endo-PAT

Voorbehandeling en 48 weken: erytropoëtinespiegel

Follow-ups elke 3-4 maanden tussen 52-54 weken en 93-96 weken: tussentijdse anamnese & lichamelijk onderzoek, CBC, reticulocytentelling, HbF-percentage, chem 20 (inclusief LDH) en zwangerschapstest

Steekproefgrootte: 40 proefpersonen

Gegevensanalyses: het effect van decitabine op de HbF-waarden in de loop van de tijd zal worden onderzocht met behulp van een algemeen lineair gemengd model waaruit de gemiddelde procentuele verandering van de uitgangswaarde naar het gemiddelde HbF-niveau tijdens de laatste 3 maanden van de behandeling zal worden geschat, samen met een betrouwbaarheid van 95 procent interval. AE en andere veiligheidsmetingen zullen worden samengevat per leeftijdsgroep, dosis en dosisfrequentie op het moment dat AE begint. In dit onderzoek zullen geen tussentijdse analyses worden uitgevoerd.

Menselijke proefpersonen: Er is een risico op neutropenie, trombocytose en teratogeniciteit. Patiënten moeten voorzorgsmaatregelen nemen om anticonceptie te gebruiken en zwangerschap tijdens de behandeling te vermijden.