Desitabiini suuren riskin sirppisolutaudin hoitoon

Yleiskatsaus: Kohonneella sikiön hemoglobiinilla (HbF), olipa se sitten farmakologisesti aiheutettu tai synnynnäinen, on suotuisa vaikutus SCD:n sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Tällä hetkellä HbF:n nostamiseen käytetyllä aineella, hydroksiurealla (HU), on rajallinen teho. On mekaanisia syitä uskoa, että DNA-metyylitransferaasin estäjä 5-atsa-2-deoksisytidiini (desitabiini) voi lisätä HbF:ää tehokkaammin. Tämä on osoitettu in vivo eläimillä ja pienissä vaiheen 1/2 tutkimuksissa desitabiinilla SCD-potilailla. Desitabiini pieninä, ei-sytotoksisina annoksina oli erittäin hyvin siedetty ja erittäin tehokas HbF:n ja kokonaishemoglobiinin (Hb) lisäämisessä koehenkilöillä, jotka eivät reagoineet HU:hon tai jotka eivät siedä sitä. HbF-tasojen lisäksi merkittäviä parannuksia havaittiin useissa kliinisissä korvikepäätepisteissä, jotka mittasivat punasolujen (RBC) adheesiota, endoteelivaurioita ja hyytymisreitin aktiivisuutta. Merkittävää kliinistä parannusta havaittiin myös vaikeasti sairailla potilailla, joita hoidettiin lääkkeen ulkopuolella. Tämän asiakirjan ensisijaisena tavoitteena on tarjota todisteita ja ohjeita vaiheen III tutkimukseen osoittamalla desitabiinin annos ja aikataulu, joka 12 kuukauden ajan annettuna aiheuttaa jatkuvaa HbF:n nousua ilman merkittävää toksisuutta. Toissijaiset tavoitteet tutkivat potilaiden raportoimia tulosmittauksia (PROMIS), kriisin esiintymistiheyttä ja laboratorioindeksejä, jotka mittaavat sirppisolupatofysiologian ja DNA-metylaation eri alueita. Nämä toissijaiset ja tieteelliset mittaukset korreloidaan keskenään ja niitä tarkastellaan ajan mittaan sairauden mekanismien ja tutkimuslääkkeen vaikutusmekanismin ymmärtämiseksi.

Interventio: Desitabiinin aloitusannos 0,2 mg/kg (vaihteluväli 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/vko x 48 viikkoa

Hypoteesit:

SCD-potilailla, joilla on varhaisen kuoleman riski, ei-sytotoksinen DNMT1-depletio käyttämällä metronomista (usein mutta ajoittaista) nukleosidianalogin desitabiinihoitoa antagonisoi suoraan gammaglobiinin repression mekanismia ja tuottaa pitkäaikaisia, kliinisesti merkittäviä HbF:n nousuja.

Ensisijainen tavoite: Mittaa korkean riskin SCD-potilailla kroonisen metronomisen ihonalaisen (SQ) desitabiinin annon vaikutus HbF-tasoihin. Nämä tavoitteet saavutetaan suorittamalla laajennettu, avoin, vaiheen 2 tutkimus henkilöillä, joilla on edelleen suuri riski varhaiseen kuolleisuuteen ja sairastumiseen HU-hoidosta huolimatta.

Toissijaiset tavoitteet: Mittaa korkean riskin SCD-potilailla kroonisen metronomisen SQ-desitabiinin annon vaikutusta kliinisiin ja laboratoriotutkimuksiin turvallisuusindekseihin, potilaiden raportoimiin tulosmittauksiin (PROMIS), kriisien esiintymistiheyteen, SCD:n patofysiologista aktiivisuutta (hemolyysi, koagulaatio, verihiutaleet) aktivaatio ja tulehdus) ja tutkimuslääkkeen molekyylivaikutukset.

Arviointikriteerit:

Ensisijainen päätepiste: HbF-tason prosentuaalinen muutos lähtötasosta keskimääräiseen prosenttiin tutkimusjakson viimeisen kolmen kuukauden aikana (48 viikkoa).

Toissijaiset päätepisteet: turvallisuuden kliininen ja laboratorioarviointi, potilaiden raportoimat tulokset (PROMIS), kriisien esiintymistiheys, F-solujen ja F-solujen alaryhmien määrä, hemolyysin, koagulaation, verihiutaleiden aktivaation, tulehdus, endoteelivaurio, keuhkovaltimopaine, DNMT-tasot , globaali ja beetaglobiinilokusspesifinen DNA-metylaatio.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä on laajennettu, yksihaarainen, avoin, vaiheen II kliininen tutkimus.

Tutkimuspopulaatio: Aikuiset, joilla on oireinen SCD ja joilla on suuri riski varhaiseen kuolleisuuteen yli 6 kuukauden HU-hoidosta huolimatta. Erityisesti heillä on edelleen: HbF < 5 prosenttia, TAI 3 tai useampia kipujaksoja vuodessa, jotka vaativat parenteraalista huumehoitoa, TAI 1 tai useampi akuutti rintasyndrooma, TAI hemoglobiini < 9 g/dl ja absoluuttinen retikulosyyttien määrä (ARC) pienempi tai yhtä suuri. 250 000/mm(3). Koehenkilöt, jotka täyttävät yllä mainitut suuren riskin kriteerit, mutta eivät halua tai eivät voi sietää HU:ta, ovat myös kelpoisia.

Kliiniset ja laboratorioarvioinnit:

Esikäsittely ja 2 viikon välein: CBC, chem 20, mukaan lukien LDH, ja verkkokalvon määrä

Esihoito ja 4 viikon välein: väliaikainen sairaushistoria ja fyysinen tutkimus, HbF% ja raskaustesti

Esikäsittely ja 12 viikon välein: virtsan analyysi, F-solujen prosenttiosuus ja F-retikulosyyttien prosenttiosuus, biomarkkerit, DNA-metylaation tieteelliset korrelatiiviset tutkimukset

Esihoito, 24 ja 48 viikkoa: PROMIS, PFT, 6 minuutin kävely, endo-PAT

Esihoito ja 48 viikkoa: erytropoietiinitaso

Seuranta 3–4 kuukauden välein viikkojen 52–54 ja 93–96 välillä: väliaikainen sairaushistoria ja fyysinen tutkimus, CBC, retikulosyyttien määrä, HbF-prosentti, chem 20 (mukaan lukien LDH) ja raskaustesti

Näytteen koko: 40 kohdetta

Tietojen analyysit: Desitabiinin vaikutusta HbF-tasoihin ajan mittaan tutkitaan käyttämällä yleistä lineaarista sekamallia, josta arvioidaan keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötasosta keskimääräiseen HbF-tasoon kolmen viimeisen hoidon kuukauden aikana 95 prosentin varmuudella. intervalli. AE ja muut turvallisuusmittaukset tehdään yhteenveto ikäryhmän, annoksen ja annostaajuuden mukaan AE:n alkaessa. Tässä tutkimuksessa ei tehdä välianalyysejä.

Ihmiset: Neutropenian, trombosytoosin ja teratogeenisuuden riski on olemassa. Potilaiden tulee käyttää varotoimia ehkäisyssä ja välttää raskautta hoidon aikana.