Décitabine pour la drépanocytose à haut risque

Aperçu : Une hémoglobine fœtale élevée (HbF), qu'elle soit d'origine pharmacologique ou congénitale, a un impact favorable sur la morbidité et la mortalité de la drépanocytose. L'agent actuellement utilisé pour élever l'HbF, l'hydroxyurée (HU), a une efficacité limitée. Il existe des raisons mécanistes de croire que l'inhibiteur de l'ADN méthyltransférase 5-aza-2-désoxycytidine (décitabine) peut augmenter plus puissamment l'HbF. Cela a été démontré in vivo chez l'animal et dans de petites études de phase 1/2 sur la décitabine chez des sujets SCD. La décitabine à faibles doses non cytotoxiques a été très bien tolérée et très efficace pour augmenter l'HbF et l'hémoglobine totale (Hb) chez les sujets qui n'ont pas répondu ou qui étaient intolérants à l'HU. En plus des niveaux d'HbF, des améliorations majeures ont été notées dans une gamme de paramètres cliniques de substitution mesurant l'adhérence des globules rouges (RBC), les dommages endothéliaux et l'activité de la voie de coagulation. En outre, une amélioration clinique substantielle a été observée chez les patients gravement malades traités hors AMM. L'objectif principal ici est de fournir des preuves et des conseils pour une étude de phase III en démontrant la dose et le calendrier de décitabine qui, lorsqu'ils sont administrés sur une période de 12 mois, produisent des élévations soutenues de l'HbF sans toxicité significative. Les objectifs secondaires examinent les mesures des résultats rapportés par les patients (PROMIS), la fréquence des crises et les indices de laboratoire qui mesurent différents domaines de la physiopathologie de la drépanocytose et de la méthylation de l'ADN. Ces mesures secondaires et scientifiques seront corrélées les unes aux autres et examinées au fil du temps pour comprendre les mécanismes de la maladie et le mécanisme d'action du médicament à l'étude.

Intervention : Dose initiale de décitabine de 0,2 mg/kg (plage, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/semaine x 48 semaines

Hypothèses:

Chez les sujets SCD à risque de mort précoce, la déplétion non cytotoxique en DNMT1 utilisant un régime métronomique (fréquent mais intermittent) de l'analogue nucléosidique décitabine antagonise directement un mécanisme de répression de la gamma-globine et produit des élévations soutenues et cliniquement significatives de l'HbF.

Objectif principal : Mesurer, chez les sujets SCD à haut risque, l'effet de l'administration chronique métronomique sous-cutanée (SQ) de décitabine sur les taux d'HbF. Ces objectifs sont atteints grâce à la conduite d'une étude de phase 2 prolongée, en ouvert, chez des sujets qui restent à haut risque de mortalité et de morbidité précoces malgré le traitement par HU.

Objectifs secondaires : Mesurer, chez les sujets SCD à haut risque, l'effet de l'administration métronomique chronique de décitabine SQ sur les indices cliniques et de laboratoire d'innocuité, les mesures des résultats rapportés par les patients (PROMIS), la fréquence des crises, l'activité physiopathologique SCD (hémolyse, coagulation, activation et inflammation) et les effets moléculaires du médicament à l'étude.

Critères d'évaluation :

Critère d'évaluation principal : la variation en pourcentage du niveau d'HbF entre le niveau de référence et le pourcentage moyen au cours des 3 derniers mois de la période d'étude (48 semaines).

Critères d'évaluation secondaires : évaluation clinique et en laboratoire de l'innocuité, résultats rapportés par les patients (PROMIS), fréquence des crises, quantité de cellules F et de sous-ensembles de cellules F, mesures de l'hémolyse, de la coagulation, de l'activation plaquettaire, de l'inflammation, des lésions endothéliales, de la pression artérielle pulmonaire, des niveaux de DNMT , méthylation de l'ADN spécifique au locus global et bêta-globine.

Conception de l'étude : Il s'agit d'un essai clinique étendu, à un seul bras, ouvert, de phase II.

Population de l'étude : adultes atteints de drépanocytose symptomatique qui présentent un risque élevé de mortalité précoce malgré un traitement HU supérieur ou égal à 6 mois. Plus précisément, ils ont toujours : HbF <5 %, OU 3 épisodes de douleur ou plus par an nécessitant des narcotiques parentéraux, OU 1 ou plusieurs épisodes de syndrome thoracique aigu, OU hémoglobine <9 g/dL et nombre absolu de réticulocytes (ARC) inférieur ou égal à 250 000/mm(3). Les sujets qui répondent aux critères de risque élevé ci-dessus mais qui ne veulent pas ou ne peuvent pas tolérer l'HU sont également éligibles.

Évaluations cliniques et de laboratoire :

Pré-traitement et toutes les 2 semaines : CBC, chem 20, y compris LDH, et nombre de réticules

Avant le traitement et toutes les 4 semaines : antécédents médicaux intermédiaires et examen physique, HbF % et test de grossesse

Pré-traitement et toutes les 12 semaines : analyse d'urine, pourcentage de cellules F et pourcentage de réticulocytes F, biomarqueurs, études scientifiques corrélatives de la méthylation de l'ADN

Prétraitement, 24 et 48 semaines : PROMIS, PFT, 6 minutes de marche, endo-PAT

Pré-traitement et 48 semaines : taux d'érythropoïétine

Suivis tous les 3-4 mois entre 52-54 semaines et 93-96 semaines : antécédents médicaux et examen physique intermédiaires, FSC, numération des réticulocytes, pourcentage d'HbF, chimie 20 (y compris LDH) et test de grossesse

Taille de l'échantillon : 40 sujets

Analyses des données : L'effet de la décitabine sur les niveaux d'HbF au fil du temps sera exploré à l'aide d'un modèle mixte linéaire général à partir duquel le pourcentage moyen de variation entre le niveau de référence et le niveau moyen d'HbF au cours des 3 derniers mois de traitement sera estimé avec une confiance de 95 %. intervalle. L'EI et d'autres mesures de sécurité seront résumées par groupe d'âge, dose et fréquence de dose au moment de l'apparition de l'EI. Aucune analyse intermédiaire ne sera effectuée dans cette étude.

Sujets humains : Il existe un risque de neutropénie, de thrombocytose et de tératogénicité. Les patientes doivent prendre des précautions pour utiliser une contraception et éviter une grossesse pendant le traitement.