Decitabina para doença falciforme de alto risco

Visão geral: Hemoglobina fetal elevada (HbF), induzida farmacologicamente ou congênita, tem um impacto favorável na morbidade e mortalidade da MSC. O agente atualmente utilizado para elevar a HbF, a hidroxiureia (HU), tem eficácia limitada. Existem razões mecanicistas para acreditar que o inibidor de DNA metiltransferase 5-aza-2-desoxicitidina (decitabina) pode aumentar de forma mais potente a HbF. Isso foi demonstrado in vivo em animais e pequenos estudos de fase 1/2 de decitabina em indivíduos com SCD. A decitabina em doses baixas e não citotóxicas foi muito bem tolerada e muito eficaz em aumentar a HbF e a hemoglobina total (Hb) em indivíduos que não responderam ou eram intolerantes à HU. Além dos níveis de HbF, foram observadas grandes melhorias em uma variedade de parâmetros clínicos substitutos que medem a adesão de glóbulos vermelhos (RBC), dano endotelial e atividade da via de coagulação. Além disso, melhora clínica substancial foi observada em pacientes gravemente enfermos tratados off-label. O principal objetivo aqui é fornecer evidências e orientações para um estudo de fase III, demonstrando a dose e o esquema de decitabina que, quando administrado por um período de 12 meses, produz elevações sustentadas na HbF sem toxicidade significativa. Os objetivos secundários examinam as medições dos resultados relatados pelo paciente (PROMIS), a frequência das crises e os índices laboratoriais que medem diferentes domínios da fisiopatologia das células falciformes e da metilação do DNA. Essas medições secundárias e científicas serão correlacionadas entre si e examinadas ao longo do tempo para entender os mecanismos da doença e o mecanismo de ação do medicamento em estudo.

Intervenção: dose inicial de decitabina de 0,2 mg/kg (intervalo, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/sem x 48 semanas

Hipóteses:

Em indivíduos com SCD em risco de morte precoce, a depleção não citotóxica de DNMT1 usando um regime metronômico (frequente, mas intermitente) do análogo de nucleosídeo decitabina antagoniza diretamente um mecanismo de repressão gama-globina e produz elevações sustentadas e clinicamente significativas de HbF.

Objetivo primário: Medir, em indivíduos de alto risco de MSC, o efeito da administração subcutânea (SQ) metronômica crônica de decitabina nos níveis de HbF. Esses objetivos são alcançados por meio da realização de um estudo de fase 2 estendido e aberto em indivíduos que permanecem em alto risco de mortalidade e morbidade precoces, apesar da terapia com HU.

Objetivos Secundários: Medir, em indivíduos de alto risco de SCD, o efeito da administração crônica de decitabina SQ metronômica nos índices clínicos e laboratoriais de segurança, medidas de resultados relatados pelo paciente (PROMIS), frequência de crises, atividade fisiopatológica da SCD (hemólise, coagulação, ativação e inflamação) e efeitos moleculares da droga do estudo.

Critérios de Avaliação:

Desfecho primário: a alteração percentual no nível de HbF desde a linha de base até a porcentagem média nos últimos 3 meses do período de estudo (48 semanas).

Desfechos secundários: avaliação clínica e laboratorial de segurança, resultados relatados pelo paciente (PROMIS), frequência de crises, quantidade de células F e subconjuntos de células F, medições de hemólise, coagulação, ativação plaquetária, inflamação, dano endotelial, pressão arterial pulmonar, níveis de DNMT , metilação global e específica do locus beta-globina do DNA.

Desenho do estudo: Este é um estudo clínico de fase II estendido, de braço único, aberto.

População do estudo: adultos com doença falciforme sintomática que apresentam alto risco de mortalidade precoce, apesar de maior ou igual a 6 meses de terapia com HU. Especificamente, eles ainda têm: HbF <5 por cento, OU 3 ou mais episódios de dor por ano que requerem narcóticos parenterais, OU 1 ou mais episódios de síndrome torácica aguda, OU hemoglobina <9 g/dL e contagem absoluta de reticulócitos (ARC) menor ou igual a 250.000/mm(3). Indivíduos que atendem aos critérios acima para alto risco, mas não desejam ou são incapazes de tolerar HU também são elegíveis.

Avaliações Clínicas e Laboratoriais:

Pré-tratamento e a cada 2 semanas: CBC, chem 20 incluindo LDH e contagem retic

Pré-tratamento e a cada 4 semanas: histórico médico intermediário e exame físico, HbF% e teste de gravidez

Pré-tratamento e a cada 12 semanas: análise de urina, porcentagem de células F e porcentagem de reticulócitos F, biomarcadores, estudos científicos correlativos de metilação do DNA

Pré-tratamento, 24 e 48 semanas: PROMIS, PFT, caminhada de 6 minutos, endo-PAT

Pré-tratamento e 48 semanas: nível de eritropoetina

Acompanhamentos a cada 3-4 meses entre 52-54 semanas e 93-96 semanas: histórico médico intermediário e exame físico, hemograma completo, contagem de reticulócitos, percentual de HbF, chem 20 (incluindo LDH) e teste de gravidez

Tamanho da amostra: 40 indivíduos

Análises de dados: O efeito da decitabina nos níveis de HbF ao longo do tempo será explorado usando um modelo misto linear geral a partir do qual a variação percentual média da linha de base para o nível médio de HbF nos últimos 3 meses de tratamento será estimada juntamente com uma confiança de 95 por cento intervalo. AE e outras medidas de segurança serão resumidas por faixa etária, dose e frequência de dose no momento do início do AE. Nenhuma análise intermediária será realizada neste estudo.

Sujeitos humanos: Existe um risco de neutropenia, trombocitose e teratogenicidade. As pacientes devem tomar precauções para usar métodos contraceptivos e evitar a gravidez durante o tratamento.