Децитабин при серповидноклеточной анемии высокого риска

Обзор: Повышенный фетальный гемоглобин (HbF), фармакологически индуцированный или врожденный, оказывает положительное влияние на заболеваемость и смертность от ВСС. Препарат, используемый в настоящее время для повышения уровня HbF, гидроксимочевина (HU), имеет ограниченную эффективность. Имеются механистические основания полагать, что ингибитор ДНК-метилтрансферазы 5-аза-2-дезоксицитидин (децитабин) может более сильно повышать уровень HbF. Это было продемонстрировано in vivo на животных и в небольших исследованиях фазы 1/2 децитабина у пациентов с ВСС. Децитабин в низких нецитотоксических дозах очень хорошо переносился и очень эффективно увеличивал HbF и общий гемоглобин (Hb) у субъектов, которые не реагировали на HU или не переносили его. В дополнение к уровням HbF, значительные улучшения были отмечены в ряде суррогатных клинических конечных точек, измеряющих адгезию эритроцитов (эритроцитов), повреждение эндотелия и активность пути коагуляции. Кроме того, значительное клиническое улучшение наблюдалось у тяжелобольных пациентов, получавших лечение не по прямому назначению. Основная цель настоящего документа состоит в том, чтобы предоставить доказательства и руководство для исследования фазы III, продемонстрировав дозу и график приема децитабина, которые при приеме в течение 12-месячного периода вызывают устойчивое повышение уровня HbF без значительной токсичности. Второстепенными задачами являются изучение результатов, сообщаемых пациентами (PROMIS), частота кризисов и лабораторные показатели, которые измеряют различные области патофизиологии серповидно-клеточной анемии и метилирования ДНК. Эти вторичные и научные измерения будут сопоставляться друг с другом и изучаться с течением времени, чтобы понять механизмы заболевания и механизм действия исследуемого препарата.

Вмешательство: начальная доза децитабина 0,2 мг/кг (диапазон 0,05–0,3 мг/кг). мг/кг) 1-2 раза в неделю x 48 недель

Гипотезы:

У пациентов с ВСС с риском ранней смерти нецитотоксическое истощение DNMT1 с использованием метрономного (частого, но прерывистого) режима приема аналога нуклеозида децитабина напрямую противодействует механизму репрессии гамма-глобина и вызывает устойчивые, клинически значимые повышения HbF.

Основная цель: Измерить у субъектов с высоким риском ВСС влияние хронического метрономного подкожного (SQ) введения децитабина на уровни HbF. Эти цели достигаются за счет проведения расширенного открытого исследования фазы 2 с участием субъектов, которые остаются в группе высокого риска ранней смертности и заболеваемости, несмотря на терапию ГУ.

Вторичные цели: Измерить у пациентов с высоким риском ВСС влияние хронического метрономного введения децитабина SQ на клинические и лабораторные показатели безопасности, показатели результатов, сообщаемые пациентами (PROMIS), частоту кризов, патофизиологическую активность ВСС (гемолиз, коагуляция, тромбоцитарная недостаточность). активация и воспаление) и молекулярные эффекты исследуемого лекарственного средства.

Критерии оценки:

Первичная конечная точка: процентное изменение уровня HbF от исходного до среднего процента за последние 3 месяца периода исследования (48 недель).

Вторичные конечные точки: клиническая и лабораторная оценка безопасности, исходы, о которых сообщают пациенты (PROMIS), частота кризов, количество F-клеток и субпопуляций F-клеток, измерения гемолиза, коагуляции, активации тромбоцитов, воспаления, повреждения эндотелия, легочного артериального давления, уровней DNMT. , глобальное и бета-глобин-локус-специфическое метилирование ДНК.

Дизайн исследования. Это расширенное открытое клиническое исследование II фазы с одной группой.

Исследуемая популяция: взрослые с симптоматической ВСС, подверженные высокому риску ранней смертности, несмотря на длительность терапии ГУ более или равной 6 месяцам. В частности, они по-прежнему имеют: HbF <5 процентов, ИЛИ 3 или более эпизодов боли в год, требующих парентерального введения наркотиков, ИЛИ 1 или более эпизодов острого грудного синдрома, ИЛИ гемоглобин <9 г/дл и абсолютное количество ретикулоцитов (ARC) меньше или равно до 250 000/мм(3). Субъекты, которые соответствуют вышеуказанным критериям высокого риска, но не желают или не могут переносить HU, также имеют право на участие.

Клинические и лабораторные оценки:

До лечения и каждые 2 недели: общий анализ крови, биохимия 20, включая ЛДГ, и подсчет сетчатки.

Перед лечением и каждые 4 недели: промежуточный анамнез и медицинский осмотр, HbF% и тест на беременность

До лечения и каждые 12 недель: анализ мочи, процент F-клеток и процент F-ретикулоцитов, биомаркеры, научные коррелятивные исследования метилирования ДНК.

До лечения, 24 и 48 недель: PROMIS, PFT, 6-минутная ходьба, эндо-ПАТ

До лечения и через 48 недель: уровень эритропоэтина

Последующие осмотры каждые 3-4 месяца между 52-54 неделями и 93-96 неделями: промежуточный анамнез и медицинский осмотр, общий анализ крови, количество ретикулоцитов, процент HbF, биохимический анализ 20 (включая ЛДГ) и тест на беременность.

Размер выборки: 40 субъектов

Анализ данных. Влияние децитабина на уровни HbF с течением времени будет изучаться с использованием общей линейной смешанной модели, на основе которой будет оцениваться среднее процентное изменение от исходного уровня к среднему уровню HbF за последние 3 месяца лечения с доверительной вероятностью 95%. интервал. НЯ и другие показатели безопасности будут суммированы по возрастным группам, дозе и частоте приема на момент возникновения НЯ. В этом исследовании промежуточные анализы проводиться не будут.

Субъекты-люди: существует риск нейтропении, тромбоцитоза и тератогенного действия. Пациенты должны принимать меры предосторожности, чтобы использовать контрацепцию и избегать беременности во время лечения.