Decitabin pro vysoce rizikovou srpkovitou anémii
Rozšířená studie fáze 2 decitabinu u subjektů s vysoce rizikovou srpkovitou anémií
Pozadí:
- Při srpkovité anémii (SCD) se proteiny v červených krvinkách, které přenášejí kyslík, nechovají normálně. V částech těla, kde jsou nízké hladiny kyslíku nebo kde se kyslík používá více, mohou srpkovité hemoglobinové proteiny změnit tvar a slepit se. To způsobuje shlukování červených krvinek, což snižuje průtok krve. To vede k ještě nižším hladinám kyslíku a způsobuje poškození a/nebo bolest.
- Jedním ze způsobů, jak zabránit slepování červených krvinek, je zvýšit hladiny fetálního (dětského nebo dobrého) hemoglobinu. Dobrý hemoglobin pak nahradí srpkovitý hemoglobin.
- Hydroxymočovina je jediným schváleným lékem pro SCD. Ale hydroxymočovina funguje jen asi u dvou třetin lidí s SCD. I v těchto případech někdy časem přestane fungovat.
- Výzkumníci mají zájem o testování decitabinu. Lék může pomoci zvýšit hladiny fetálního hemoglobinu. Ale ještě nebyl schválen k léčbě SCD.
Cíle:
- Testovat bezpečnost a účinnost decitabinu při zvyšování hladiny fetálního hemoglobinu a zlepšování příznaků srpkovité anémie.
Způsobilost:
- Lidé ve věku alespoň 18 let, kteří mají srpkovitou anémii, která se nezlepšila po alespoň 6 měsících léčby hydroxyureou. Mohou se také zúčastnit ti, kteří nemohou užívat hydroxymočovinu kvůli vedlejším účinkům.
Design:
- Účastníci budou vyšetřeni fyzickou zkouškou a anamnézou. Budou mít také testy krve a moči, test funkce plic a další testy podle potřeby.
- Účastníci budou dostávat injekce decitabinu až dvakrát týdně po dobu 1 roku. V závislosti na reakci na léčbu zůstane dávka stejná nebo se sníží na jednou týdně.
- Účastníci budou sledováni častými krevními testy a dalšími studiemi podle pokynů lékařů studie.
- Po dokončení studie se účastníci vrátí ke své obvyklé srpkovité anémii. Pokud decitabin zlepšil SCD účastníka, léčba může pokračovat v rámci běžného zdravotního pojištění, pokud je to možné.
Přehled studie
Detailní popis
Přehled: Zvýšený fetální hemoglobin (HbF), ať už farmakologicky indukovaný nebo vrozený, má příznivý vliv na morbiditu a mortalitu SCD. Činidlo, které se v současnosti používá ke zvýšení HbF, hydroxymočovina (HU), má omezenou účinnost. Existují mechanické důvody domnívat se, že inhibitor DNA metyltransferázy 5-aza-2-deoxycytidin (decitabin) může účinněji zvýšit HbF. To bylo prokázáno in vivo na zvířatech a malých studiích fáze 1/2 decitabinu u subjektů s SCD. Decitabin v nízkých, necytotoxických dávkách byl velmi dobře tolerován a velmi účinný při zvyšování HbF a celkového hemoglobinu (Hb) u subjektů, které nereagovaly na HU nebo ji netolerovaly. Kromě hladin HbF byla zaznamenána velká zlepšení v řadě náhradních klinických koncových bodů měřících adhezi červených krvinek (RBC), poškození endotelu a aktivitu koagulační dráhy. Také podstatné klinické zlepšení bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených off-label. Primárním cílem v tomto dokumentu je poskytnout důkazy a vodítko pro studii fáze III prokázáním dávky a schématu decitabinu, které při podávání po dobu 12 měsíců vede k trvalému zvýšení HbF bez významné toxicity. Sekundární cíle zkoumají měření výsledků hlášených pacientem (PROMIS), frekvenci krizí a laboratorní indexy, které měří různé domény patofyziologie srpkovitých buněk a metylace DNA. Tato sekundární a vědecká měření budou vzájemně korelována a zkoumána v průběhu času, aby se porozuměly mechanismům onemocnění a mechanismu účinku studovaného léku.
Intervence: Počáteční dávka decitabinu 0,2 mg/kg (rozmezí 0,05–0,3 mg/kg) 1-2x/týden x 48 týdnů
hypotézy:
U pacientů s SCD s rizikem předčasné smrti necytotoxická deplece DNMT1 pomocí metronomického (častého, ale přerušovaného) režimu nukleosidového analogu decitabinu přímo antagonizuje mechanismus represe gama-globinu a způsobuje trvalé, klinicky významné zvýšení HbF.
Primární cíl: Změřit u vysoce rizikových subjektů s SCD účinek chronického metronomického subkutánního (SQ) podávání decitabinu na hladiny HbF. Těchto cílů je dosaženo provedením rozšířené, otevřené studie fáze 2 u subjektů, u kterých zůstává vysoké riziko časné mortality a morbidity navzdory terapii HU.
Sekundární cíle: Změřit u vysoce rizikových subjektů SCD účinek chronického metronomického podávání SQ decitabinu na klinické a laboratorní ukazatele bezpečnosti, pacientem hlášené výsledné míry (PROMIS), frekvenci krizí, patofyziologickou aktivitu SCD (hemolýza, koagulace, krevní destičky aktivace a zánětu) a molekulární účinky studovaného léku.
Kritéria pro hodnocení:
Primární cílový bod: procentní změna hladiny HbF od výchozí hodnoty k průměrnému procentu během posledních 3 měsíců období studie (48 týdnů).
Sekundární koncové body: klinické a laboratorní hodnocení bezpečnosti, pacientem hlášené výsledky (PROMIS), frekvence krizí, množství F buněk a podskupin F buněk, měření hemolýzy, koagulace, aktivace krevních destiček, zánětu, poškození endotelu, plicního arteriálního tlaku, hladiny DNMT , globální a pro beta-globin lokus specifická metylace DNA.
Design studie: Toto je prodloužená, jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II.
Populace ve studii: Dospělí se symptomatickým SCD, kteří mají vysoké riziko časné úmrtnosti navzdory déle než 6 měsícům léčby HU nebo rovným 6 měsícům. Konkrétně mají stále: HbF < 5 procent, NEBO 3 nebo více epizod bolesti za rok vyžadující parenterální narkotika, NEBO 1 nebo více epizod akutního hrudního syndromu, NEBO hemoglobin < 9 g/dl a absolutní počet retikulocytů (ARC) menší nebo stejný až 250 000/mm(3). Subjekty, které splňují výše uvedená kritéria pro vysoké riziko, ale nejsou ochotny nebo neschopné tolerovat HU, jsou také způsobilé.
Klinická a laboratorní hodnocení:
Předběžná léčba a každé 2 týdny: CBC, chem 20 včetně LDH a počet retik
Předběžná léčba a každé 4 týdny: předběžná anamnéza a fyzikální vyšetření, HbF% a těhotenský test
Předběžná léčba a každých 12 týdnů: analýza moči, procento F-buněk a procento F-retikulocytů, biomarkery, vědecké korelační studie metylace DNA
Předběžná léčba, 24 a 48 týdnů: PROMIS, PFT, 6 minut chůze, endo-PAT
Před zahájením léčby a 48 týdnů: hladina erytropoetinu
Kontroly každé 3-4 měsíce mezi 52-54 týdny a 93-96 týdny: předběžná anamnéza a fyzikální vyšetření, CBC, počet retikulocytů, procento HbF, chem 20 (včetně LDH) a těhotenský test
Velikost vzorku: 40 subjektů
Analýza dat: Účinek decitabinu na hladiny HbF v průběhu času bude zkoumán pomocí obecného lineárního smíšeného modelu, ze kterého bude odhadnuta průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty k průměrné hladině HbF za poslední 3 měsíce léčby spolu s 95procentní spolehlivostí. interval. AE a další měření bezpečnosti budou shrnuta podle věkové skupiny, dávky a frekvence dávek v době nástupu AE. V této studii nebudou prováděny žádné prozatímní analýzy.
Lidé: Existuje riziko neutropenie, trombocytózy a teratogenity. Pacientky musí dbát na to, aby během léčby používaly antikoncepci a vyhýbaly se otěhotnění.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, jsou způsobilé k zápisu do studie:
- Věk 18 let nebo starší.
- Písemný informovaný souhlas poskytnutý subjektem před vstupem do studie.
- Potvrzené SCD (SS, S-beta (0)-talasémie nebo SC na hemoglobinové elektroforéze),
Symptomatické SCD během 6 měsíců HU NEBO symptomatické SCD a netolerující HU (neschopný nebo neochotný tolerovat HU kvůli hematologické nebo jiné toxicitě). Symptomatický SCD je definován jako jeden z následujících:
- HbF <5 procent, NEBO
- 3 nebo více epizod bolesti za rok vyžadující parenterální narkotika, NEBO
- 1 nebo více epizod akutního hrudního syndromu, NEBO
- Hemoglobin <9 stupňů g/dl a ARC menší nebo rovno 250 000/mm(3),
- Subjekt je ve svém ustáleném stavu a není uprostřed žádné akutní komplikace způsobené SCD.
- Ochota používat 2 formy antikoncepce. Mezi některé přijatelné kombinace patří mužský partner používající kondomy a partnerka užívající perorální antikoncepci, mužský partner používající kondomy a partnerka, která podstoupila oboustrannou ooforektomii, mužský partner, který měl vasektomii, a partnerka užívající injekční antikoncepci (např. Depo Provera).
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Protože se protokol zaměřuje na rizikovou populaci a snášenlivost a potenciální přínosy tohoto přístupu byly navrženy při off-label léčbě vážně nemocných pacientů s SCD, nejsou kritéria vyloučení příliš přísná a jsou primárně zaměřena na zamezení teratogenních rizik.
Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, jsou vyloučeny ze zápisu do studie:
- Neschopnost dát informovaný souhlas.
- Během předchozích 12 týdnů prodělal těžkou sepsi nebo septický šok.
- Poslední dávka HU nebo erytropoetinu získaná během předchozích 4 týdnů. Renální substituční dávky erytropoetinu jsou povoleny, protože se neočekává, že by decitabin vyvolal erytrocytární a/nebo HbF odpověď, pokud nedochází k produkci endogenního erytropoetinu.
- Účastník je na chronické transfuzní terapii (např. pro anamnézu TIA nebo cévní mozkové příhody) a z lékařského hlediska je kontraindikováno přerušit transfuze.
- V současné době těhotná nebo kojící.
- Sexuálně aktivní žena ve fertilním věku (všechny ženy kromě žen v menopauze [přiměřený věk a bez menstruace déle než 12 měsíců] nebo po hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii), která není ochotna používat alespoň 2 přijatelné metody antikoncepce jako určili vyšetřovatelé. Použití kondomu mužským partnerem by bylo považováno za jednu přijatelnou metodu antikoncepce.
- Sexuálně aktivní muž, jehož partnerka je v plodném věku a který není ochoten používat alespoň 2 přijatelné metody antikoncepce, jak určili zkoušející během léčby a po dobu 8 týdnů po poslední dávce decitabinu.
- Moribundní nebo jakékoli souběžné onemocnění (např. jaterní, ledvinové, srdeční, metabolické) takové závažnosti, že je pravděpodobné úmrtí do 24 týdnů.
- Jiná experimentální nebo výzkumná léková terapie za posledních 28 dní.
- Neschopnost zvýšit ANC nad 2 x 10(9) buněk/l nebo počet krevních destiček nižší než 1 000 x 10(9) buněk/l.
Pro ženy: Nemít heterosexuální pohlavní styk začínající 4 týdny před zahájením užívání decitabinu a pokračující až 4 týdny po poslední dávce decitabinu NEBO pomocí DVOU metod antikoncepce. Jedna metoda kontroly porodnosti musí být vysoce účinná, jako je nitroděložní tělísko (IUD), antikoncepční pilulky, injekce Depo-Provera (medroxyprogesteron acetát) nebo podvazování vejcovodů. Další účinnou metodou antikoncepce může být použití bránice nebo kondomu mužským partnerem. Antikoncepce by měla začít při screeningové návštěvě a pokračovat do 4 týdnů po poslední dávce decitabinu. Tyto kroky je nutné provést i v případě, že pacientka má v anamnéze neplodnost, pokud pacientka neprodělala hysterektomii nebo neměla menstruaci po dobu alespoň 24 měsíců.
Pro mužské účastníky: během léčby decitabinem a 8 týdnů po poslední dávce drogy musí být při jakémkoli sexuálním kontaktu se ženou v plodném věku použit kondom, a to i u pacientů, kteří podstoupili úspěšnou vazektomii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: decitabin
aktivní léčba
|
0,2 mg/kg (rozmezí 0,05-0,3
mg/kg) 1-2x/týden po dobu 48 týdnů.
Dávka a frekvence budou určeny hematologickou toxicitou a dosažením hladiny HbF vyšší nebo rovné 20 procentům.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Procentuální změna hladiny HbF od výchozí hodnoty k průměru za poslední 1 měsíc studie.
Časové okno: Poslední 1 měsíc studia
|
Poslední 1 měsíc studia
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Matthew M Hsieh, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- WATSON J. The significance of the paucity of sickle cells in newborn Negro infants. Am J Med Sci. 1948 Apr;215(4):419-23. doi: 10.1097/00000441-194804000-00008. No abstract available.
- CONLEY CL, WEATHERALL DJ, RICHARDSON SN, SHEPARD MK, CHARACHE S. Hereditary persistence of fetal hemoglobin: a study of 79 affected persons in 15 Negro families in Baltimore. Blood. 1963 Mar;21:261-81. No abstract available.
- Perrine RP, Pembrey ME, John P, Perrine S, Shoup F. Natural history of sickle cell anemia in Saudi Arabs. A study of 270 subjects. Ann Intern Med. 1978 Jan;88(1):1-6. doi: 10.7326/0003-4819-88-1-1.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Hematologická onemocnění
- Genetické choroby, vrozené
- Anémie
- Agranulocytóza
- Leukopenie
- Poruchy leukocytů
- Anémie, hemolytická, vrozená
- Anémie, hemolytika
- Hemoglobinopatie
- Neutropenie
- Anémie, srpkovitá anémie
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antimetabolity, Antineoplastika
- Antimetabolity
- Antineoplastická činidla
- Decitabin
Další identifikační čísla studie
- 110184
- 11-H-0184
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .