Decitabin gegen Hochrisiko-Sichelzellanämie

Übersicht: Erhöhtes fetales Hämoglobin (HbF), ob pharmakologisch bedingt oder angeboren, hat einen günstigen Einfluss auf die Morbidität und Mortalität von SCD. Das derzeit zur Erhöhung des HbF verwendete Mittel, Hydroxyharnstoff (HU), hat eine begrenzte Wirksamkeit. Es gibt mechanistische Gründe zu der Annahme, dass der DNA-Methyltransferase-Inhibitor 5-Aza-2-Desoxycytidin (Decitabin) HbF stärker erhöhen kann. Dies wurde in vivo an Tieren und in kleinen Phase-1/2-Studien mit Decitabin bei SCD-Patienten nachgewiesen. Decitabin wurde in niedrigen, nicht zytotoxischen Dosen sehr gut vertragen und war sehr wirksam bei der Erhöhung von HbF und Gesamthämoglobin (Hb) bei Probanden, die nicht auf HU reagierten oder diese nicht vertrugen. Zusätzlich zu den HbF-Werten wurden wesentliche Verbesserungen bei einer Reihe klinischer Ersatzendpunkte festgestellt, die die Adhäsion roter Blutkörperchen (RBC), die Endothelschädigung und die Aktivität des Gerinnungswegs messen. Auch bei schwerkranken Patienten, die Off-Label behandelt wurden, konnte eine deutliche klinische Verbesserung beobachtet werden. Das Hauptziel hierin besteht darin, Belege und Leitlinien für eine Phase-III-Studie zu liefern, indem die Dosis und das Schema von Decitabin aufgezeigt werden, das bei Verabreichung über einen Zeitraum von 12 Monaten zu anhaltenden HbF-Erhöhungen ohne nennenswerte Toxizität führt. Sekundäre Ziele untersuchen patientenberichtete Ergebnismessungen (PROMIS), Krisenhäufigkeit und Laborindizes, die verschiedene Bereiche der Sichelzellenpathophysiologie und DNA-Methylierung messen. Diese sekundären und wissenschaftlichen Messungen werden miteinander korreliert und im Laufe der Zeit untersucht, um Krankheitsmechanismen und den Wirkungsmechanismus des Studienmedikaments zu verstehen.

Intervention: Decitabin-Anfangsdosis von 0,2 mg/kg (Bereich 0,05–0,3). mg/kg) 1-2x/Woche x 48 Wochen

Hypothesen:

Bei SCD-Patienten, bei denen das Risiko eines frühen Todes besteht, wirkt der nicht-zytotoxische DNMT1-Abbau unter Verwendung einer metronomischen (häufigen, aber intermittierenden) Behandlung mit dem Nukleosidanalogon Decitabin direkt einem Mechanismus der Gammaglobin-Repression entgegen und führt zu anhaltenden, klinisch signifikanten HbF-Erhöhungen.

Hauptziel: Messung der Wirkung einer chronischen metronomischen subkutanen (SQ) Verabreichung von Decitabin auf die HbF-Spiegel bei Personen mit hohem SCD-Risiko. Diese Ziele werden durch die Durchführung einer erweiterten, offenen Phase-2-Studie an Probanden erreicht, bei denen trotz HU-Therapie weiterhin ein hohes Risiko für frühe Mortalität und Morbidität besteht.

Sekundäre Ziele: Um bei Personen mit hohem SCD-Risiko die Auswirkung einer chronischen metronomischen SQ-Decitabin-Verabreichung auf klinische und Laborsicherheitsindizes, vom Patienten berichtete Ergebnismaße (PROMIS), Häufigkeit von Krisen, pathophysiologische SCD-Aktivität (Hämolyse, Gerinnung, Blutplättchen) zu messen Aktivierung und Entzündung) und molekulare Wirkungen des Studienmedikaments.

Kriterien zur Bewertung:

Primärer Endpunkt: die prozentuale Änderung des HbF-Spiegels vom Ausgangswert zum durchschnittlichen Prozentsatz in den letzten 3 Monaten des Studienzeitraums (48 Wochen).

Sekundäre Endpunkte: klinische und Laborbewertung der Sicherheit, vom Patienten berichtete Ergebnisse (PROMIS), Häufigkeit von Krisen, Menge an F-Zellen und F-Zell-Untergruppen, Messungen von Hämolyse, Gerinnung, Thrombozytenaktivierung, Entzündung, Endothelschaden, Lungenarteriendruck, DNMT-Werte , globale und Beta-Globin-Locus-spezifische DNA-Methylierung.

Studiendesign: Dies ist eine erweiterte, einarmige, offene klinische Phase-II-Studie.

Studienpopulation: Erwachsene mit symptomatischer SCD, bei denen trotz mindestens 6-monatiger HU-Therapie ein hohes Risiko einer frühen Sterblichkeit besteht. Insbesondere haben sie immer noch: HbF <5 Prozent, ODER 3 oder mehr Schmerzepisoden pro Jahr, die parenterale Narkotika erfordern, ODER 1 oder mehr Episoden eines akuten Thoraxsyndroms, ODER Hämoglobin <9 g/dl und eine absolute Retikulozytenzahl (ARC) kleiner oder gleich bis 250.000/mm(3). Teilnahmeberechtigt sind auch Probanden, die die oben genannten Kriterien für ein hohes Risiko erfüllen, aber HU nicht vertragen wollen oder können.

Klinische und Laborbewertungen:

Vorbehandlung und alle 2 Wochen: Blutbild, Chem. 20 einschließlich LDH und Retikulumzahl

Vor der Behandlung und alle 4 Wochen: Zwischenanamnese und körperliche Untersuchung, HbF% und Schwangerschaftstest

Vorbehandlung und alle 12 Wochen: Urinanalyse, Prozent F-Zellen und Prozent F-Retikulozyten, Biomarker, wissenschaftliche Korrelationsstudien zur DNA-Methylierung

Vorbehandlung, 24 und 48 Wochen: PROMIS, PFT, 6-Minuten-Geh, Endo-PAT

Vorbehandlung und 48 Wochen: Erythropoietinspiegel

Nachuntersuchungen alle 3–4 Monate zwischen 52–54 Wochen und 93–96 Wochen: Zwischenanamnese und körperliche Untersuchung, Blutbild, Retikulozytenzahl, HbF-Prozent, Chem 20 (einschließlich LDH) und Schwangerschaftstest

Stichprobengröße: 40 Probanden

Datenanalysen: Die Wirkung von Decitabin auf den HbF-Spiegel im Laufe der Zeit wird mithilfe eines allgemeinen linearen gemischten Modells untersucht, aus dem die durchschnittliche prozentuale Änderung vom Ausgangswert zum durchschnittlichen HbF-Spiegel in den letzten drei Behandlungsmonaten mit einer 95-prozentigen Sicherheit geschätzt wird Intervall. UE und andere Sicherheitsmessungen werden nach Altersgruppe, Dosis und Dosishäufigkeit zum Zeitpunkt des Auftretens der UE zusammengefasst. In dieser Studie werden keine Zwischenanalysen durchgeführt.

Menschliche Probanden: Es besteht das Risiko einer Neutropenie, Thrombozytose und Teratogenität. Während der Behandlung müssen Patientinnen Vorkehrungen zur Empfängnisverhütung treffen und eine Schwangerschaft vermeiden.