Decitabine för högrisksicklecellssjukdom

Översikt: Förhöjt fetalt hemoglobin (HbF), oavsett om det är farmakologiskt inducerat eller medfödd, har en gynnsam inverkan på sjukligheten och dödligheten av SCD. Det medel som för närvarande används för att höja HbF, hydroxiurea (HU), har begränsad effekt. Det finns mekanistiska skäl att tro att DNA-metyltransferashämmaren 5-aza-2-deoxycytidin (decitabin) kan öka HbF mer potent. Detta har visats in vivo i djur och små fas 1/2-studier av decitabin på SCD-personer. Decitabin vid låga, icke-cytotoxiska doser tolererades mycket väl och mycket effektivt för att öka HbF och totalt hemoglobin (Hb) hos patienter som inte svarade på eller var intoleranta mot HU. Utöver HbF-nivåer noterades stora förbättringar i en rad surrogat-kliniska endpoints som mäter vidhäftning av röda blodkroppar (RBC), endotelskada och koagulationsvägaktivitet. Dessutom sågs betydande klinisk förbättring hos svårt sjuka patienter som behandlades off-label. Det primära syftet här är att tillhandahålla bevis och vägledning för en fas III-studie genom att påvisa dosen och schemat för decitabin som, när det ges under en 12-månadersperiod, ger bestående förhöjningar av HbF utan signifikant toxicitet. Sekundära mål undersöker patientrapporterade utfallsmätningar (PROMIS), krisfrekvens och laboratorieindex som mäter olika domäner av sicklecellpatofysiologi och DNA-metylering. Dessa sekundära och vetenskapliga mätningar kommer att korreleras med varandra och undersökas över tid för att förstå sjukdomsmekanismer och verkningsmekanismen för studieläkemedlet.

Intervention: Decitabin startdos på 0,2 mg/kg (intervall, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/vecka x 48 veckor

Hypoteser:

Hos SCD-patienter med risk för tidig död, motverkar icke-cytotoxisk DNMT1-utarmning med en metronomisk (frekvent men intermittent) regim av nukleosidanalogen decitabin direkt en mekanism för gamma-globin-repression och producerar ihållande, kliniskt signifikanta HbF-höjningar.

Primärt mål: Att mäta, hos patienter med hög risk för SCD, effekten av kronisk metronomisk subkutan (SQ) administrering av decitabin på HbF-nivåer. Dessa mål uppnås genom att genomföra en utökad, öppen fas 2-studie på försökspersoner som fortfarande löper hög risk för tidig dödlighet och sjuklighet trots HU-terapi.

Sekundära mål: Att mäta, hos personer med hög risk för SCD, effekten av administrering av kronisk metronomisk SQ decitabin på kliniska och laboratoriemässiga säkerhetsindex, patientrapporterade resultatmått (PROMIS), frekvens av kriser, SCD patofysiologisk aktivitet (hemolys, koagulation, trombocyter) aktivering och inflammation), och molekylära effekter av studieläkemedlet.

Kriterier för utvärdering:

Primärt slutpunkt: den procentuella förändringen av HbF-nivån från baslinjen till den genomsnittliga procenten under de sista 3 månaderna av studieperioden (48 veckor).

Sekundära mål: klinisk och laboratoriebedömning av säkerhet, patientrapporterade utfall (PROMIS), frekvens av kriser, kvantitet av F-celler och F-cellsundergrupper, mätningar av hemolys, koagulation, trombocytaktivering, inflammation, endotelskada, pulmonellt artärtryck, DNMT-nivåer , global och beta-globin locus-specifik DNA-metylering.

Studiedesign: Detta är en förlängd, enkelarm, öppen fas II klinisk prövning.

Studiepopulation: Vuxna med symtomatisk SCD som löper hög risk för tidig död trots mer än eller lika med 6 månaders HU-behandling. Specifikt har de fortfarande: HbF <5 procent, ELLER 3 eller fler smärtepisoder per år som kräver parenterala narkotika, ELLER 1 eller fler episoder av akut bröstsyndrom, ELLER hemoglobin <9 g/dL och absolut retikulocytantal (ARC) mindre än eller lika med till 250 000/mm(3). Försökspersoner som uppfyller ovanstående kriterier för hög risk men är ovilliga eller oförmögna att tolerera HU är också berättigade.

Kliniska och laboratorieutvärderingar:

Förbehandling och varannan vecka: CBC, chem 20 inklusive LDH, och retiskt antal

Förbehandling och var 4:e vecka: tillfällig medicinsk historia & fysisk undersökning, HbF% och graviditetstest

Förbehandling och var 12:e vecka: urinanalys, procent F-celler & procent F-retikulocyter, biomarkörer, vetenskapliga korrelativa studier av DNA-metylering

Förbehandling, 24 och 48 veckor: PROMIS, PFT, 6 minuters promenad, endo-PAT

Förbehandling och 48 veckor: erytropoietinnivå

Uppföljningar var 3-4 månad mellan 52-54 veckor och 93-96 veckor: interimistisk medicinsk historia & fysisk undersökning, CBC, retikulocytantal, HbF-procent, chem 20 (inklusive LDH) och graviditetstest

Provstorlek: 40 ämnen

Dataanalyser: Effekten av decitabin på HbF-nivåer över tid kommer att undersökas med hjälp av en generell linjär blandad modell från vilken den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen till den genomsnittliga HbF-nivån under de sista 3 månaderna av behandlingen kommer att uppskattas tillsammans med en 95-procentig konfidens intervall. AE och andra säkerhetsmätningar kommer att sammanfattas efter åldersgrupp, dos och dosfrekvens vid tidpunkten för AE-debut. Inga interimsanalyser kommer att utföras i denna studie.

Mänskliga försökspersoner: Det finns en risk för neutropeni, trombocytos och teratogenicitet. Patienter måste vidta försiktighetsåtgärder för att använda preventivmedel och undvika graviditet under behandlingen.