地西他滨治疗高危镰状细胞病

概述：胎儿血红蛋白 (HbF) 升高，无论是药物引起的还是先天性的，对 SCD 的发病率和死亡率都有有利影响。 目前用于升高 HbF 的药物羟基脲 (HU) 的疗效有限。 有机制上的理由相信 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-aza-2-脱氧胞苷（地西他滨）可以更有效地增加 HbF。 这已在动物体内和地西他滨在 SCD 受试者中的小型 1/2 期研究中得到证实。 低、无细胞毒性剂量的地西他滨耐受性非常好，并且在增加对 HU 无反应或不耐受的受试者的 HbF 和总血红蛋白 (Hb) 方面非常有效。 除了 HbF 水平外，在测量红细胞 (RBC) 粘附、内皮损伤和凝血通路活性的一系列替代临床终点方面也有重大改善。 此外，在超适应症治疗的重病患者中也观察到显着的临床改善。 本文的主要目标是通过证明地西他滨的剂量和时间表在 12 个月的时间内产生 HbF 持续升高而没有显着毒性，从而为 III 期研究提供证据和指导。 次要目标检查患者报告的结果测量 (PROMIS)、危机频率和测量镰状细胞病理生理学和 DNA 甲基化不同领域的实验室指数。 这些二次和科学测量将相互关联并随着时间的推移进行检查，以了解疾病机制和研究药物的作用机制。

干预：地西他滨起始剂量为 0.2 mg/kg（范围，0.05-0.3 mg/kg) 1-2x/wk x 48 周

假设：

在有过早死亡风险的 SCD 受试者中，使用核苷类似物地西他滨的节拍（频繁但间歇）方案消除非细胞毒性 DNMT1 直接拮抗γ-珠蛋白抑制机制，并产生持续的、临床上显着的 HbF 升高。

主要目的：在高危 SCD 受试者中测量慢性节律性皮下 (SQ) 地西他滨给药对 HbF 水平的影响。 这些目标是通过对尽管接受了 HU 治疗但仍处于早期死亡率和发病率高风险的受试者进行扩展的、开放标签的 2 期研究来实现的。

次要目标：在高风险 SCD 受试者中，测量慢性节律性 SQ 地西他滨给药对临床和实验室安全指标、患者报告结果测量 (PROMIS)、危机频率、SCD 病理生理活动（溶血、凝血、血小板活化和炎症），以及研究药物的分子效应。

评估标准：

主要终点：HbF 水平从基线到研究期最后 3 个月（48 周）平均百分比的百分比变化。

次要终点：安全性的临床和实验室评估、患者报告的结果 (PROMIS)、危机频率、F 细胞和 F 细胞亚群的数量、溶血、凝血、血小板活化、炎症、内皮损伤、肺动脉压、DNMT 水平的测量，全球和β珠蛋白位点特异性DNA甲基化。

研究设计：这是一项扩展的、单臂的、开放标签的 II 期临床试验。

研究人群：尽管接受了大于或等于 6 个月的 HU 治疗，但仍有早期死亡高风险的症状性 SCD 成人。 具体而言，他们仍然： HbF <5%，或每年 3 次或更多次需要肠外麻醉剂的疼痛发作，或 1 次或更多次急性胸部综合征发作，或血红蛋白 <9 g/dL 且绝对网织红细胞计数 (ARC) 小于或等于到 250,000/mm(3)。 符合上述高风险标准但不愿或不能耐受 HU 的受试者也符合条件。

临床和实验室评估：

治疗前和每 2 周一次：CBC、chem 20（包括 LDH）和网状细胞计数

治疗前和每 4 周一次：中期病史和体格检查、HbF% 和妊娠试验

治疗前和每 12 周一次：尿液分析、F 细胞百分比和 F 网织红细胞百分比、生物标志物、DNA 甲基化的科学相关研究

治疗前，24 周和 48 周：PROMIS、PFT、6 分钟步行、endo-PAT

治疗前和 48 周：促红细胞生成素水平

在 52-54 周和 93-96 周之间每 3-4 个月进行一次随访：中期病史和体格检查、CBC、网织红细胞计数、HbF 百分比、化学 20（包括 LDH）和妊娠试验

样本量：40 名受试者

数据分析：地西他滨对 HbF 水平随时间的影响将使用一般线性混合模型进行探索，从该模型中，将估计治疗的最后 3 个月从基线到平均 HbF 水平的平均百分比变化以及 95% 的置信度间隔。 AE 和其他安全性测量将按 AE 发作时的年龄组、剂量和剂量频率进行总结。 本研究将不进行中期分析。

人类受试者：存在中性粒细胞减少症、血小板增多症和致畸性的风险。 患者在治疗期间必须注意采取避孕措施并避免怀孕。