Decitabin for høyrisiko sigdcellesykdom

Oversikt: Forhøyet føtalt hemoglobin (HbF), enten det er farmakologisk indusert eller medfødt, har en gunstig innvirkning på sykelighet og dødelighet av SCD. Midlet som for tiden brukes til å heve HbF, hydroksyurea (HU), har begrenset effekt. Det er mekanistiske grunner til å tro at DNA-metyltransferasehemmeren 5-aza-2-deoksycytidin (decitabin) kan øke HbF mer potent. Dette er påvist in vivo i dyr og små fase 1/2-studier av decitabin hos SCD-personer. Decitabin ved lave, ikke-cytotoksiske doser ble meget godt tolerert og svært effektivt til å øke HbF og totalt hemoglobin (Hb) hos personer som ikke responderte på eller var intolerante overfor HU. I tillegg til HbF-nivåer, ble det notert store forbedringer i en rekke kliniske surrogatendepunkter som måler adhesjon av røde blodlegemer (RBC), endotelskade og koagulasjonsveiaktivitet. Det ble også sett betydelig klinisk forbedring hos alvorlig syke pasienter som ble behandlet off-label. Hovedmålet her er å gi bevis og veiledning for en fase III-studie ved å demonstrere dosen og skjemaet for decitabin som når det gis over en 12-måneders periode, gir vedvarende økninger i HbF uten signifikant toksisitet. Sekundære mål undersøker pasientrapporterte utfallsmålinger (PROMIS), krisefrekvens og laboratorieindekser som måler ulike domener av sigdcelle-patofysiologi og DNA-metylering. Disse sekundære og vitenskapelige målingene vil bli korrelert med hverandre og undersøkt over tid for å forstå sykdomsmekanismer og virkningsmekanismen til studiemedisinen.

Intervensjon: Decitabin startdose på 0,2 mg/kg (område 0,05-0,3) mg/kg) 1-2x/uke x 48 uker

Hypoteser:

Hos SCD-individer med risiko for tidlig død, motvirker ikke-cytotoksisk DNMT1-utarming ved bruk av et metronomisk (hyppig men intermitterende) regime av nukleosidanalogen decitabin direkte en mekanisme for gamma-globin-undertrykkelse, og produserer vedvarende, klinisk signifikante HbF-økninger.

Primært mål: Å måle, hos personer med høy risiko SCD, effekten av kronisk metronomisk subkutan (SQ) decitabinadministrasjon på HbF-nivåer. Disse målene oppnås gjennom gjennomføring av en utvidet, åpen fase 2-studie med personer som fortsatt har høy risiko for tidlig dødelighet og sykelighet til tross for HU-behandling.

Sekundære mål: Å måle, hos personer med høy risiko for SCD, effekten av kronisk metronomisk SQ-decitabinadministrasjon på kliniske og laboratoriemessige sikkerhetsindekser, pasientrapporterte resultatmål (PROMIS), frekvens av kriser, SCD patofysiologisk aktivitet (hemolyse, koagulasjon, blodplater) aktivering og betennelse), og molekylære effekter av studiemedisin.

Kriterier for evaluering:

Primært endepunkt: prosentvis endring i HbF-nivå fra baseline til gjennomsnittlig prosent over de siste 3 månedene av studieperioden (48 uker).

Sekundære endepunkter: klinisk og laboratorievurdering av sikkerhet, pasientrapporterte utfall (PROMIS), frekvens av kriser, mengde F-celler og F-celleundergrupper, målinger av hemolyse, koagulasjon, blodplateaktivering, betennelse, endotelskade, pulmonalt arterielt trykk, DNMT-nivåer , global og beta-globin locus spesifikk DNA-metylering.

Studiedesign: Dette er en utvidet, enarms, åpen fase II klinisk studie.

Studiepopulasjon: Voksne med symptomatisk SCD som har høy risiko for tidlig dødelighet til tross for mer enn eller lik 6 måneders HU-behandling. Spesifikt har de fortsatt: HbF <5 prosent, ELLER 3 eller flere smerteepisoder per år som krever parenterale narkotika, ELLER 1 eller flere episoder med akutt brystsyndrom, ELLER hemoglobin <9 g/dL og absolutt retikulocyttantall (ARC) mindre enn eller lik til 250 000/mm(3). Emner som oppfyller kriteriene ovenfor for høy risiko, men som ikke er villige eller i stand til å tolerere HU, er også kvalifisert.

Kliniske og laboratorieevalueringer:

Forbehandling og annenhver uke: CBC, kjemikalier 20 inkludert LDH, og retisk telling

Forbehandling og hver 4. uke: midlertidig medisinsk historie og fysisk undersøkelse, HbF% og graviditetstest

Forbehandling og hver 12. uke: urinanalyse, prosent F-celler og prosent F-retikulocytter, biomarkører, vitenskapelige korrelative studier av DNA-metylering

Forbehandling, 24 og 48 uker: PROMIS, PFT, 6 minutters gange, endo-PAT

Forbehandling og 48 uker: erytropoietinnivå

Oppfølging hver 3-4 måned mellom 52-54 uker og 93-96 uker: midlertidig medisinsk historie og fysisk undersøkelse, CBC, retikulocytttelling, HbF prosent, kjemikalier 20 (inkludert LDH) og graviditetstest

Prøvestørrelse: 40 emner

Dataanalyser: Effekten av decitabin på HbF-nivåer over tid vil bli undersøkt ved hjelp av en generell lineær blandet modell hvor den gjennomsnittlige prosentvise endringen fra baseline til gjennomsnittlig HbF-nivå på de siste 3 månedene av behandlingen vil bli estimert sammen med en 95 prosent konfidens. intervall. AE og andre sikkerhetsmålinger vil bli oppsummert etter aldersgruppe, dose og dosefrekvens på tidspunktet for AE debut. Det vil ikke bli utført foreløpige analyser i denne studien.

Mennesker: Det er en risiko for nøytropeni, trombocytose og teratogenisitet. Pasienter må ta forholdsregler for å bruke prevensjon og unngå graviditet under behandlingen.