Decitabin til højrisiko seglcellesygdom

Oversigt: Forhøjet føtalt hæmoglobin (HbF), uanset om det er farmakologisk induceret eller medfødt, har en gunstig indvirkning på morbiditeten og dødeligheden af ​​SCD. Det middel, der i øjeblikket bruges til at hæve HbF, hydroxyurinstof (HU), har begrænset effekt. Der er mekanistiske grunde til at tro, at DNA-methyltransferaseinhibitoren 5-aza-2-deoxycytidin (decitabin) kan øge HbF mere potent. Dette er blevet påvist in vivo i dyr og små fase 1/2 undersøgelser af decitabin i SCD-personer. Decitabin ved lave, ikke-cytotoksiske doser var meget veltolereret og meget effektiv til at øge HbF og totalt hæmoglobin (Hb) hos forsøgspersoner, som ikke reagerede på eller var intolerante over for HU. Ud over HbF-niveauer blev der noteret store forbedringer i en række kliniske surrogat-endepunkter, der måler røde blodlegemer (RBC) adhæsion, endotelbeskadigelse og koagulationsvejaktivitet. Der blev også set væsentlig klinisk forbedring hos alvorligt syge patienter behandlet off-label. Det primære formål heri er at give evidens og vejledning til et fase III-studie ved at påvise den dosis og skema af decitabin, der, når det gives over en 12-måneders periode, giver vedvarende stigninger i HbF uden signifikant toksicitet. Sekundære mål undersøger patientrapporterede udfaldsmålinger (PROMIS), krisefrekvens og laboratorieindeks, der måler forskellige domæner af seglcelle-patofysiologi og DNA-methylering. Disse sekundære og videnskabelige målinger vil blive korreleret med hinanden og undersøgt over tid for at forstå sygdomsmekanismer og virkningsmekanismen for undersøgelseslægemidlet.

Intervention: Decitabin startdosis på 0,2 mg/kg (interval, 0,05-0,3 mg/kg) 1-2x/uge x 48 uger

Hypoteser:

Hos SCD-individer med risiko for tidlig død modvirker ikke-cytotoksisk DNMT1-depletering ved hjælp af et metronomisk (hyppigt, men intermitterende) regime af nukleosidanalogen decitabin direkte en mekanisme for gamma-globin-undertrykkelse og producerer vedvarende, klinisk signifikante HbF-stigninger.

Primært mål: At måle, hos personer med høj risiko for SCD, effekten af ​​kronisk metronomisk subkutan (SQ) decitabinadministration på HbF-niveauer. Disse mål opnås gennem udførelse af et udvidet, åbent fase 2-studie i forsøgspersoner, der fortsat har høj risiko for tidlig dødelighed og sygelighed på trods af HU-behandling.

Sekundære mål: At måle, hos personer med høj risiko for SCD, effekten af ​​kronisk metronomisk SQ-decitabin-administration på kliniske og laboratoriemæssige sikkerhedsindekser, patientrapporterede resultatmål (PROMIS), hyppighed af kriser, SCD patofysiologisk aktivitet (hæmolyse, koagulation, blodplader) aktivering og inflammation) og molekylære virkninger af undersøgelseslægemidlet.

Kriterier for evaluering:

Primært endepunkt: den procentvise ændring i HbF-niveau fra baseline til den gennemsnitlige procent over de sidste 3 måneder af undersøgelsesperioden (48 uger).

Sekundære endepunkter: klinisk og laboratorievurdering af sikkerhed, patientrapporterede udfald (PROMIS), hyppighed af kriser, mængde af F-celler og F-celleundergrupper, målinger af hæmolyse, koagulation, blodpladeaktivering, inflammation, endotelskade, pulmonalt arterielt tryk, DNMT-niveauer , global og beta-globin locus specifik DNA-methylering.

Studiedesign: Dette er et udvidet, enkelt-arm, åbent fase II klinisk forsøg.

Undersøgelsespopulation: Voksne med symptomatisk SCD, som har høj risiko for tidlig dødelighed på trods af mere end eller lig med 6 måneders HU-behandling. Specifikt har de stadig: HbF <5 procent, ELLER 3 eller flere smerteepisoder om året, der kræver parenterale narkotika, ELLER 1 eller flere episoder med akut brystsyndrom, ELLER hæmoglobin <9 g/dL og absolut retikulocyttal (ARC) mindre end eller lig med til 250.000/mm(3). Forsøgspersoner, der opfylder ovenstående kriterier for høj risiko, men er uvillige eller ude af stand til at tolerere HU, er også berettigede.

Kliniske og laboratorieevalueringer:

Forbehandling og hver 2. uge: CBC, kemi 20 inklusive LDH, og retic count

Forbehandling og hver 4. uge: midlertidig sygehistorie og fysisk undersøgelse, HbF% og graviditetstest

Forbehandling og hver 12. uge: urinanalyse, procent F-celler & procent F-retikulocytter, biomarkører, videnskabelige korrelative undersøgelser af DNA-methylering

Forbehandling, 24 og 48 uger: PROMIS, PFT, 6 minutters gang, endo-PAT

Forbehandling og 48 uger: erythropoietin niveau

Opfølgninger hver 3-4 måned mellem 52-54 uger og 93-96 uger: foreløbig sygehistorie og fysisk undersøgelse, CBC, retikulocyttal, HbF procent, kemi 20 (inklusive LDH) og graviditetstest

Prøvestørrelse: 40 emner

Dataanalyser: Effekten af ​​decitabin på HbF-niveauer over tid vil blive udforsket ved hjælp af en generel lineær blandet model, hvorfra den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline til det gennemsnitlige HbF-niveau på de sidste 3 måneders behandling vil blive estimeret sammen med en 95 procent konfidens interval. AE og andre sikkerhedsmålinger vil blive opsummeret efter aldersgruppe, dosis og dosishyppighed på tidspunktet for AE-debut. Der vil ikke blive udført foreløbige analyser i denne undersøgelse.

Mennesker: Der er risiko for neutropeni, trombocytose og teratogenicitet. Patienter skal tage forholdsregler for at bruge prævention og undgå graviditet under behandlingen.