耐糖能障害のある高齢者におけるレスベラトロールのパイロット研究 (RSV)

A. 導入と具体的な目的 レスベラ トロール (RSV) は、植物由来のポリフェノールであり、哺乳動物のサーチュインである Sirt1 の潜在的な活性化因子であり、インスリン分泌、インスリン感受性、および耐糖能に有望な効果を示し、肥満マウスの寿命を延ばしました。 RSV は栄養補助食品として一般的に使用されていますが、ヒトでの正式な研究は限られており、特にヒトでの RSV の代謝効果はまだ慎重にテストされていません。 高齢者の割合の著しい増加と相まって、世界的な糖尿病の流行の収束は、耐糖能障害を改善するための新しいアプローチを開発する必要性を強調しています. したがって、耐糖能障害（IGT）の高齢者におけるRSV治療の研究を提案し、耐糖能とインスリン抵抗性、ミトコンドリア生合成および血管機能のマーカーに改善があるかどうかを判断します。 この提案は、IGT を有する高齢者の心血管疾患マーカーに関する最近完成した NIH P01 の調査結果に基づいています。 RSV は、人間の被験者で直接かつ安全にテストできる重要な代謝効果を発揮する可能性があるというのが私たちの仮説です。 増え続ける前臨床証拠と私たち自身の予備データは、いくつかの重要な代謝パラメーターに対する RSV の影響の正式なテストを強力にサポートしています。 これらの提案された研究は、RSV の治療の可能性を調査するだけでなく、関連するメカニズムへの洞察を提供する上で重要なステップを構成します。

特定の目的: 以下の目的で、IGT を有する高齢者 (年齢 50 ～ 80 歳、n=38) を対象とした、RSV の 6 週間のランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を提案します。

特定の目的 1: 年齢に関連した耐糖能障害の被験者の混合食事耐性に対する RSV (2g/日) の効果を評価すること。 以前の研究では、グルコース、インスリン、脂質の食後の変化を評価するための標準的な混合食事プロトコルを開発しました。 このプロトコルを適用して、RSV 治療の二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究で耐糖能障害のある高齢者のコホートを研究します。 代謝結果には、食後血糖曲線下面積 (AUC)、インスリン感受性とインスリン分泌の計算された推定値、および遊離脂肪酸とトリグリセリドの循環レベルが含まれます。 この研究は、ヒトの耐糖能障害に対するRSVの影響を初めて記録したものであり、将来の臨床的および機構的調査に必要な重要な情報を提供します。 RSV による治療は、加齢に伴う耐糖能障害の被験者において、インスリン分泌、インスリン作用、またはその両方への影響を介して、混合食事耐性の改善をもたらすと仮定しています。

特定の目的 2: ミトコンドリア生合成の加齢に伴う低下に対する RSV の影響を評価すること。 動物モデルでは、RSV はミトコンドリア生合成を促進することが示されています。これは、PGC-1α (ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ コアクチベーター-1 アルファ) を介した細胞エネルギー代謝の重要な調節因子である Sirt1 の活性化を通じて発生する可能性があります。 プラセボと比較して、RSVで治療した後に参加者から得られた筋肉のミトコンドリアmRNA発現とDNAコピー数を測定することにより、これを直接評価します。 ミトコンドリアの形態と酵素活性の研究は、ミトコンドリア生理学の専門家である Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic) と共同で実施されます。 RSV による治療は、ミトコンドリアの数と機能の改善をもたらすと仮定しています。これは、RSV 治療で発生する可能性のあるインスリン感受性の改善の潜在的なメカニズムです。

特定の目的 3: 絶食時および食後の内皮機能に対する RSV の影響を評価すること。 RSVによる治療は、血管反応性の改善を含む有益な心血管効果も報告されているため、in vivoでの内皮機能を研究します。 反応性充血末梢動脈トノメトリーを使用して、空腹時と食後の両方の状態で、RSVによる治療の前後の研究対象の内皮依存性血管拡張を評価します。 動脈硬化の尺度である増強指数も評価される。 RSV による慢性的な治療は、一酸化窒素の可用性の向上、酸化ストレスの軽減、および/またはグルコース代謝の改善の結果として媒介される直接的な血管効果を通じて内皮機能の改善をもたらすと仮定しています。