Resveratrolin pilottitutkimus vanhemmilla aikuisilla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (RSV)

A. Johdanto ja erityiset tavoitteet Resveratroli (RSV), kasviperäinen polyfenoli ja nisäkkään sirtuiinin Sirt1 mahdollinen aktivaattori, on osoittanut lupaavia vaikutuksia insuliinin eritykseen, insuliiniherkkyyteen ja glukoosinsietokykyyn ja on pidentänyt liikalihavien hiirten elinikää. RSV:tä käytetään yleisesti ravintolisänä, mutta muodollisia tutkimuksia ihmisillä on rajoitetusti, ja erityisesti RSV:n metabolisia vaikutuksia ihmisiin ei ole vielä testattu huolellisesti. Maailmanlaajuisen diabetesepidemian lähentyminen yhdistettynä ikääntyneiden osuuden huomattavaan kasvuun korostaa tarvetta kehittää uusia lähestymistapoja glukoosi-intoleranssin parantamiseksi. Siksi ehdotamme tutkimusta RSV-hoidosta vanhemmilla potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi (IGT), jotta voidaan määrittää, onko glukoositoleranssissa parantunut ja insuliiniresistenssin, mitokondrioiden biogeneesin ja verisuonten toiminnan merkkiaineet. Tämä ehdotus perustuu tuloksiimme äskettäin valmistuneesta NIH P01:stä sydän- ja verisuonitautien merkkiaineista iäkkäillä aikuisilla, joilla on IGT. Hypoteesimme on, että RSV:llä on potentiaalia aiheuttaa tärkeitä metabolisia vaikutuksia, joita voidaan testata suoraan ja turvallisesti ihmisillä. Kasvava joukko esikliinisiä todisteita sekä omat alustavat tietomme tarjoavat vahvan tuen muodollisille testeille RSV:n vaikutuksista useisiin tärkeisiin aineenvaihduntaparametreihin. Nämä ehdotetut tutkimukset ovat kriittinen askel tutkittaessa RSV:n terapeuttista potentiaalia ja tarjoavat tietoa asiaankuuluvista mekanismeista.

Erityiset tavoitteet: Ehdotamme 6 viikon satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua ristikkäistutkimusta RSV:stä iäkkäillä aikuisilla (ikä 50-80 vuotta, n=38), joilla on IGT, seuraavilla tavoitteilla:

Erityistavoite 1: Arvioida RSV:n (2g/vrk) vaikutuksia seka-ateriasietokykyyn potilailla, joilla on ikään liittyvä glukoosi-intoleranssi. Aiemmissa tutkimuksissamme kehitimme standardin seka-ateriaprotokollan arvioimaan aterian jälkeisiä muutoksia glukoosissa, insuliinissa ja lipideissä. Käytämme tätä protokollaa tutkiaksemme ryhmää vanhempia aikuisia, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa RSV-hoidon ristikkäistutkimuksessa. Aineenvaihduntatuloksia ovat muun muassa aterian jälkeinen glukoosikäyrän alla oleva pinta-ala (AUC), lasketut arviot insuliiniherkkyydestä ja insuliinin erittymisestä sekä kiertävistä vapaiden rasvahappojen ja triglyseridien tasoista. Tämä tutkimus on ensimmäinen, joka dokumentoi RSV:n vaikutukset glukoosi-intoleranssiin ihmisillä, ja se tarjoaa kriittistä tietoa, jota tarvitaan tulevien kliinisten ja mekanististen tutkimusten pohjalta. Oletamme, että RSV-hoito parantaa seka-aterian sietokykyä insuliinin erittymiseen, insuliinin toimintaan tai molempiin kohdistuvien vaikutusten kautta potilailla, joilla on ikään liittyvä glukoosi-intoleranssi.

Erityinen tavoite 2: Arvioida RSV:n vaikutuksia mitokondrioiden biogeneesin ikääntymiseen. Eläinmalleissa RSV:n on osoitettu tehostavan mitokondrioiden biogeneesiä, mikä voi tapahtua aktivoimalla Sirt1:tä, joka on tärkeä solujen energia-aineenvaihdunnan säätelijä PGC-1a:n (peroksisomi-proliferaattori-aktivoitu reseptori-y-koaktivaattori-1-alfa) kautta. Arvioimme tämän suoraan mittaamalla mitokondrioiden mRNA:n ilmentymistä ja DNA:n kopiomäärää osallistujilta RSV-hoidon jälkeen saaduissa lihaksissa verrattuna lumelääkkeeseen. Mitokondrioiden morfologiaa ja entsyymiaktiivisuutta tutkitaan yhteistyössä mitokondrioiden fysiologian asiantuntijan Dr. Sreekumaran Nairin (Mayo Clinic) kanssa. Oletamme, että RSV-hoito parantaa mitokondrioiden määrää ja toimintaa, mikä on mahdollinen mekanismi insuliiniherkkyyden paranemiselle, jota voi esiintyä RSV-hoidon yhteydessä.

Erityinen tavoite 3: Arvioida RSV:n vaikutuksia paasto- ja aterianjälkeiseen endoteelin toimintaan. Koska RSV-hoidolla on myös raportoitu olevan hyödyllisiä kardiovaskulaarisia vaikutuksia, mukaan lukien parantunut vaskulaarinen reaktiivisuus, tutkimme endoteelin toimintaa in vivo. Käytämme reaktiivista hyperemiaa perifeeristen valtimoiden tonometriaa endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen arvioimiseen tutkimushenkilöillä ennen ja jälkeen RSV-hoidon sekä paasto- että aterian jälkeisessä tilassa. Myös augmentaatioindeksi, valtimoiden jäykkyyden mitta, arvioidaan. Oletamme, että krooninen hoito RSV:llä parantaa endoteelin toimintaa suorien verisuonivaikutusten kautta, mikä voi johtua lisääntyneestä typpioksidin saatavuudesta, vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä ja/tai seurauksena glukoosiaineenvaihdunnan paranemisesta.