Studio pilota sul resveratrolo negli anziani con ridotta tolleranza al glucosio (RSV)

A. Introduzione e obiettivi specifici Il resveratrolo (RSV), un polifenolo di origine vegetale e potenziale attivatore della sirtuina dei mammiferi, Sirt1, ha dimostrato effetti promettenti sulla secrezione di insulina, sulla sensibilità all'insulina e sulla tolleranza al glucosio e ha allungato la durata della vita dei topi obesi. L'RSV è di uso comune come integratore alimentare, ma gli studi formali sugli esseri umani sono limitati e, in particolare, gli effetti metabolici dell'RSV negli esseri umani devono ancora essere attentamente testati. La convergenza di un'epidemia mondiale di diabete combinata con un marcato aumento della percentuale di anziani sottolinea la necessità di sviluppare nuovi approcci per migliorare l'intolleranza al glucosio. Proponiamo quindi uno studio del trattamento di RSV in soggetti anziani con ridotta tolleranza al glucosio (IGT) per determinare se vi è un miglioramento della tolleranza al glucosio e dei marcatori di insulino-resistenza, biogenesi mitocondriale e funzione vascolare. Questa proposta si basa sui nostri risultati in un NIH P01 recentemente completato sui marcatori di malattie cardiovascolari negli anziani con IGT. La nostra ipotesi è che RSV abbia il potenziale per esercitare importanti effetti metabolici che possono essere testati direttamente e in sicurezza nei soggetti umani. Il crescente corpo di prove precliniche, così come i nostri dati preliminari, forniscono un forte supporto per i test formali degli effetti di RSV su diversi importanti parametri metabolici. Questi studi proposti costituiscono un passo fondamentale nello studio del potenziale terapeutico dell'RSV, oltre a fornire informazioni sui meccanismi rilevanti.

Obiettivi specifici: Proponiamo uno studio incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 settimane sull'RSV negli anziani (età 50-80 anni, n=38) con IGT, con i seguenti obiettivi:

Obiettivo specifico 1: valutare gli effetti dell'RSV (2 g/die) sulla tolleranza ai pasti misti in soggetti con intolleranza al glucosio legata all'età. Nei nostri studi precedenti, abbiamo sviluppato un protocollo di pasto misto standard per valutare i cambiamenti postprandiali di glucosio, insulina e lipidi. Applicheremo questo protocollo per studiare una coorte di anziani con ridotta tolleranza al glucosio in uno studio incrociato in doppio cieco, controllato con placebo, sul trattamento dell'RSV. Gli esiti metabolici includeranno l'area sotto la curva del glucosio postprandiale (AUC), le stime calcolate della sensibilità all'insulina e della secrezione di insulina e i livelli circolanti di acidi grassi liberi e trigliceridi. Questo studio sarà il primo a documentare gli effetti dell'RSV sull'intolleranza al glucosio negli esseri umani e fornirà le informazioni critiche necessarie per informare le future indagini cliniche e meccanicistiche. Ipotizziamo che il trattamento con RSV si tradurrà in un miglioramento della tolleranza ai pasti misti, attraverso effetti sulla secrezione di insulina, azione dell'insulina o entrambi, in soggetti con intolleranza al glucosio legata all'età.

Obiettivo specifico 2: Valutare gli effetti dell'RSV sul declino correlato all'età nella biogenesi mitocondriale. Nei modelli animali, RSV ha dimostrato di migliorare la biogenesi mitocondriale, che può verificarsi attraverso l'attivazione di Sirt1, che è un importante regolatore del metabolismo energetico cellulare tramite PGC-1α (coattivatore-1 alfa del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma). Lo valuteremo direttamente misurando l'espressione dell'mRNA mitocondriale e il numero di copie del DNA nel muscolo ottenuto dai partecipanti dopo il trattamento con RSV rispetto al placebo. Gli studi sulla morfologia mitocondriale e sull'attività enzimatica saranno eseguiti in collaborazione con il Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), esperto in fisiologia mitocondriale. Ipotizziamo che il trattamento con RSV comporterà un miglioramento del numero e della funzione mitocondriale, che è un potenziale meccanismo per il miglioramento della sensibilità all'insulina che può verificarsi con il trattamento con RSV.

Obiettivo specifico 3: valutare gli effetti dell'RSV sulla funzione endoteliale a digiuno e dopo i pasti. Poiché è stato riportato che il trattamento con RSV ha anche effetti cardiovascolari benefici, inclusa una migliore reattività vascolare, studieremo la funzione endoteliale in vivo. Useremo la tonometria arteriosa periferica dell'iperemia reattiva per valutare la vasodilatazione endoteliale dipendente nei soggetti dello studio prima e dopo il trattamento con RSV, sia a digiuno che postprandiale. Verrà valutato anche l'indice di aumento, una misura della rigidità arteriosa. Ipotizziamo che il trattamento cronico con RSV si tradurrà in un miglioramento della funzione endoteliale attraverso effetti vascolari diretti, che possono essere mediati da una maggiore disponibilità di ossido nitrico, ridotto stress ossidativo e/o come conseguenza del miglioramento del metabolismo del glucosio.