Estudo Piloto de Resveratrol em Idosos com Tolerância à Glicose Prejudicada (RSV)

A. Introdução e Objetivos Específicos O resveratrol (RSV), um polifenol derivado de plantas e potencial ativador da sirtuína de mamíferos, Sirt1, demonstrou efeitos promissores na secreção de insulina, sensibilidade à insulina e tolerância à glicose e estendeu a vida útil de camundongos obesos. O RSV é comumente usado como suplemento nutricional, mas os estudos formais em humanos são limitados e, em particular, os efeitos metabólicos do RSV em humanos ainda precisam ser cuidadosamente testados. A convergência de uma epidemia mundial de diabetes combinada com um aumento acentuado na proporção de idosos ressalta a necessidade de desenvolver novas abordagens para melhorar a intolerância à glicose. Portanto, propomos um estudo do tratamento com VSR em indivíduos idosos com intolerância à glicose (IGT) para determinar se há melhora na tolerância à glicose e marcadores de resistência à insulina, biogênese mitocondrial e função vascular. Esta proposta se baseia em nossas descobertas em um NIH P01 recém-concluído sobre marcadores de doenças cardiovasculares em idosos com IGT. É nossa hipótese que o RSV tem o potencial de exercer importantes efeitos metabólicos que podem ser testados direta e seguramente em seres humanos. O crescente corpo de evidências pré-clínicas, bem como nossos próprios dados preliminares, fornecem forte suporte para testes formais dos efeitos do VSR em vários parâmetros metabólicos importantes. Esses estudos propostos constituem uma etapa crítica na investigação do potencial terapêutico do RSV, além de fornecer informações sobre os mecanismos relevantes.

Objetivos Específicos: Propomos um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 6 semanas de RSV em adultos mais velhos (idade 50-80 anos, n = 38) com IGT, com os seguintes objetivos:

Objetivo Específico 1: Avaliar os efeitos do VSR (2g/dia) na tolerância a refeições mistas em indivíduos com intolerância à glicose relacionada à idade. Em nossos estudos anteriores, desenvolvemos um protocolo padrão de refeição mista para avaliar as alterações pós-prandiais na glicose, insulina e lipídios. Aplicaremos este protocolo para estudar uma coorte de adultos mais velhos com intolerância à glicose em um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, do tratamento com VSR. Os resultados metabólicos incluirão a área de glicose sob a curva (AUC) pós-refeição, estimativas calculadas de sensibilidade à insulina e secreção de insulina e níveis circulantes de ácidos graxos livres e triglicerídeos. Este estudo será o primeiro a documentar os efeitos do RSV na intolerância à glicose em humanos e fornecerá informações críticas necessárias para informar futuras investigações clínicas e mecanísticas. Nossa hipótese é que o tratamento com RSV resultará em melhora na tolerância a refeições mistas, por meio de efeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou em ambos, em indivíduos com intolerância à glicose relacionada à idade.

Objetivo Específico 2: Avaliar os efeitos do RSV no declínio relacionado à idade na biogênese mitocondrial. Em modelos animais, o RSV demonstrou aumentar a biogênese mitocondrial, que pode ocorrer por meio da ativação de Sirt1, que é um importante regulador do metabolismo energético celular via PGC-1α (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 alpha). Avaliaremos isso diretamente medindo a expressão do mRNA mitocondrial e o número de cópias do DNA no músculo obtido dos participantes após o tratamento com RSV em comparação com o placebo. Estudos de morfologia mitocondrial e atividade enzimática serão realizados em colaboração com o Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), que é especialista em fisiologia mitocondrial. Nossa hipótese é que o tratamento com RSV resultará em melhora no número e função mitocondrial, que é um mecanismo potencial para melhora na sensibilidade à insulina que pode ocorrer com o tratamento com RSV.

Objetivo Específico 3: Avaliar os efeitos do VSR na função endotelial em jejum e pós-prandial. Uma vez que o tratamento com RSV também foi relatado como tendo efeitos cardiovasculares benéficos, incluindo reatividade vascular melhorada, estudaremos a função endotelial in vivo. Utilizaremos a tonometria arterial periférica de hiperemia reativa para avaliar a vasodilatação dependente do endotélio nos sujeitos do estudo antes e após o tratamento com VSR, tanto em jejum como pós-prandial. O índice de aumento, uma medida da rigidez arterial, também será avaliado. Nossa hipótese é que o tratamento crônico com RSV resultará em melhora da função endotelial por meio de efeitos vasculares diretos, que podem ser mediados por aumento da disponibilidade de óxido nítrico, redução do estresse oxidativo e/ou como consequência da melhora no metabolismo da glicose.