Пилотное исследование ресвератрола у пожилых людей с нарушением толерантности к глюкозе (RSV)

A. Введение и конкретные цели Ресвератрол (RSV), полифенол растительного происхождения и потенциальный активатор сиртуина млекопитающих, Sirt1, продемонстрировал многообещающие эффекты на секрецию инсулина, чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе и увеличил продолжительность жизни мышей с ожирением. RSV широко используется в качестве пищевой добавки, но официальные исследования на людях ограничены, и, в частности, метаболические эффекты RSV у людей еще предстоит тщательно проверить. Конвергенция мировой эпидемии диабета в сочетании с заметным увеличением доли пожилых людей подчеркивает необходимость разработки новых подходов к улучшению непереносимости глюкозы. Поэтому мы предлагаем исследование лечения RSV у пожилых людей с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), чтобы определить, есть ли улучшение толерантности к глюкозе и маркеров резистентности к инсулину, митохондриального биогенеза и сосудистой функции. Это предложение основано на наших результатах недавно завершенного исследования NIH P01 по маркерам сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых людей с НТГ. Наша гипотеза заключается в том, что РСВ может оказывать важное метаболическое действие, которое можно непосредственно и безопасно проверить на людях. Растущее количество доклинических данных, а также наши собственные предварительные данные обеспечивают сильную поддержку формальным тестам эффектов RSV на несколько важных метаболических параметров. Эти предлагаемые исследования представляют собой важный шаг в изучении терапевтического потенциала RSV, а также дают представление о соответствующих механизмах.

Конкретные цели: мы предлагаем 6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование РСВ у пожилых людей (возраст 50–80 лет, n = 38) с НТГ со следующими целями:

Конкретная цель 1: оценить влияние RSV (2 г/день) на толерантность к смешанной пище у субъектов с возрастной непереносимостью глюкозы. В наших предыдущих исследованиях мы разработали стандартный протокол смешанного питания для оценки постпрандиальных изменений уровня глюкозы, инсулина и липидов. Мы будем применять этот протокол для изучения когорты пожилых людей с нарушенной толерантностью к глюкозе в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании лечения РСВ. Метаболические результаты будут включать площадь глюкозы после еды под кривой (AUC), расчетные оценки чувствительности к инсулину и секреции инсулина, а также циркулирующие уровни свободных жирных кислот и триглицеридов. Это исследование будет первым, в котором будет задокументировано влияние RSV на непереносимость глюкозы у людей, и оно предоставит важную информацию, необходимую для информирования будущих клинических и механистических исследований. Мы предполагаем, что лечение RSV приведет к улучшению переносимости смешанной пищи за счет воздействия на секрецию инсулина, действие инсулина или и то, и другое у субъектов с возрастной непереносимостью глюкозы.

Конкретная цель 2: оценить влияние RSV на возрастное снижение митохондриального биогенеза. В моделях на животных было показано, что RSV усиливает митохондриальный биогенез, что может происходить за счет активации Sirt1, который является важным регулятором клеточного энергетического метаболизма через PGC-1α (коактиватор γ-рецептора, активируемый пероксисомой-пролифератором-1 альфа). Мы оценим это напрямую, измерив экспрессию митохондриальной мРНК и количество копий ДНК в мышцах, полученных от участников после лечения RSV по сравнению с плацебо. Исследования митохондриальной морфологии и активности ферментов будут проводиться в сотрудничестве с доктором Шрикумараном Наиром (Mayo Clinic), который является экспертом в области митохондриальной физиологии. Мы предполагаем, что лечение RSV приведет к улучшению количества и функции митохондрий, что является потенциальным механизмом улучшения чувствительности к инсулину, которое может произойти при лечении RSV.

Конкретная цель 3: оценить влияние РСВ на функцию эндотелия натощак и после еды. Поскольку также сообщалось, что лечение RSV оказывает благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему, включая улучшение реактивности сосудов, мы будем изучать функцию эндотелия in vivo. Мы будем использовать тонометрию периферических артерий с реактивной гиперемией для оценки эндотелиально-зависимой вазодилатации у испытуемых до и после лечения РСВ как натощак, так и после приема пищи. Также будет оцениваться индекс аугментации, мера жесткости артерий. Мы предполагаем, что хроническое лечение RSV приведет к улучшению эндотелиальной функции за счет прямых сосудистых эффектов, которые могут быть опосредованы повышенной доступностью оксида азота, снижением окислительного стресса и/или как следствие улучшения метаболизма глюкозы.