Badanie pilotażowe resweratrolu u osób starszych z upośledzoną tolerancją glukozy (RSV)

A. Wprowadzenie i cele szczegółowe Resweratrol (RSV), polifenol pochodzenia roślinnego i potencjalny aktywator sirtuiny ssaków, Sirt1, wykazał obiecujący wpływ na wydzielanie insuliny, wrażliwość na insulinę i tolerancję glukozy oraz wydłużył życie otyłych myszy. RSV jest powszechnie stosowany jako suplement diety, ale formalne badania na ludziach są ograniczone, aw szczególności efekty metaboliczne RSV u ludzi nie zostały jeszcze dokładnie zbadane. Konwergencja ogólnoświatowej epidemii cukrzycy w połączeniu z wyraźnym wzrostem odsetka osób starszych podkreślają potrzebę opracowania nowych podejść do poprawy nietolerancji glukozy. Dlatego proponujemy badanie leczenia RSV u starszych osób z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) w celu określenia, czy nastąpiła poprawa tolerancji glukozy i markerów insulinooporności, biogenezy mitochondriów i funkcji naczyń. Ta propozycja opiera się na naszych ustaleniach z niedawno ukończonego badania NIH P01 dotyczącego markerów chorób sercowo-naczyniowych u osób starszych z IGT. Naszą hipotezą jest, że RSV ma potencjał wywierania ważnych efektów metabolicznych, które można bezpośrednio i bezpiecznie przetestować na ludziach. Rosnąca liczba dowodów przedklinicznych, jak również nasze własne wstępne dane, stanowią mocne wsparcie dla formalnych testów wpływu RSV na kilka ważnych parametrów metabolicznych. Te proponowane badania stanowią krytyczny krok w badaniu potencjału terapeutycznego RSV, a także zapewniają wgląd w odpowiednie mechanizmy.

Konkretne cele: Proponujemy 6-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie RSV u osób starszych (w wieku 50-80 lat, n=38) z IGT, z następującymi celami:

Cel szczegółowy 1: Ocena wpływu RSV (2 g/dzień) na tolerancję posiłków mieszanych u osób z nietolerancją glukozy związaną z wiekiem. W naszych poprzednich badaniach opracowaliśmy standardowy protokół posiłków mieszanych w celu oceny poposiłkowych zmian poziomu glukozy, insuliny i lipidów. Zastosujemy ten protokół do badania kohorty starszych osób dorosłych z upośledzoną tolerancją glukozy w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym leczenia RSV. Wyniki metaboliczne będą obejmować pole powierzchni pod krzywą glukozy po posiłku (AUC), obliczone oszacowania wrażliwości na insulinę i wydzielanie insuliny oraz poziomy wolnych kwasów tłuszczowych i triglicerydów we krwi. To badanie będzie pierwszym dokumentującym wpływ RSV na nietolerancję glukozy u ludzi i dostarczy krytycznych informacji potrzebnych do przyszłych badań klinicznych i mechanistycznych. Stawiamy hipotezę, że leczenie RSV spowoduje poprawę tolerancji posiłków mieszanych, poprzez wpływ na wydzielanie insuliny, działanie insuliny lub oba, u osób z nietolerancją glukozy związaną z wiekiem.

Cel szczegółowy 2: Ocena wpływu RSV na związany z wiekiem spadek biogenezy mitochondriów. W modelach zwierzęcych wykazano, że RSV wzmacnia biogenezę mitochondriów, co może zachodzić poprzez aktywację Sirt1, który jest ważnym regulatorem komórkowego metabolizmu energetycznego poprzez PGC-1α (koaktywator-1 alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów). Ocenimy to bezpośrednio, mierząc ekspresję mitochondrialnego mRNA i liczbę kopii DNA w mięśniach uzyskanych od uczestników po leczeniu RSV w porównaniu z placebo. Badania morfologii mitochondriów i aktywności enzymów będą prowadzone we współpracy z dr. Sreekumaranem Nairem (Klinika Mayo), który jest ekspertem w dziedzinie fizjologii mitochondriów. Stawiamy hipotezę, że leczenie RSV spowoduje poprawę liczby i funkcji mitochondriów, co jest potencjalnym mechanizmem poprawy wrażliwości na insulinę, który może wystąpić w przypadku leczenia RSV.

Cel szczegółowy 3: Ocena wpływu RSV na funkcję śródbłonka na czczo i po posiłku. Ponieważ doniesiono również, że leczenie RSV ma korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w tym poprawę reaktywności naczyń, będziemy badać funkcję śródbłonka in vivo. Wykorzystamy tonometrię tętnic obwodowych z reaktywnym przekrwieniem do oceny wazodylatacji zależnej od śródbłonka u badanych osób przed i po leczeniu RSV, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Oceniony zostanie również wskaźnik augmentacji, miara sztywności tętnic. Stawiamy hipotezę, że przewlekłe leczenie RSV spowoduje poprawę funkcji śródbłonka poprzez bezpośrednie efekty naczyniowe, w których pośredniczy zwiększona dostępność tlenku azotu, zmniejszony stres oksydacyjny i/lub w wyniku poprawy metabolizmu glukozy.