내당능 장애가 있는 노인의 레스베라트롤에 대한 파일럿 연구 (RSV)

A. 서론 및 구체적인 목표 식물 유래 폴리페놀이자 포유류 시르투인 Sirt1의 잠재적 활성화제인 레스베라트롤(RSV)은 인슐린 분비, 인슐린 감수성 및 포도당 내성에 대한 유망한 효과를 입증했으며 비만 쥐의 수명을 연장했습니다. RSV는 영양 보충제로 일반적으로 사용되지만 인간에 대한 공식적인 연구는 제한적이며 특히 인간에 대한 RSV의 대사 효과는 아직 신중하게 테스트되지 않았습니다. 노인 인구의 현저한 증가와 결합된 전 세계적인 당뇨병 유행의 수렴은 포도당 불내성을 개선하기 위한 새로운 접근법을 개발할 필요성을 강조합니다. 따라서 우리는 포도당 내성 및 인슐린 저항성, 미토콘드리아 생물 발생 및 혈관 기능의 마커가 개선되었는지 여부를 결정하기 위해 내당능 장애(IGT)가 있는 나이든 피험자에서 RSV 치료에 대한 연구를 제안합니다. 이 제안은 IGT가 있는 노인의 심혈관 질환 표지자에 대한 최근에 완료된 NIH P01의 연구 결과를 기반으로 합니다. RSV가 인간 피험자에서 직접적이고 안전하게 테스트할 수 있는 중요한 대사 효과를 발휘할 가능성이 있다는 것이 우리의 가설입니다. 증가하는 전임상 증거와 자체 예비 데이터는 몇 가지 중요한 대사 매개변수에 대한 RSV 효과의 공식적인 테스트를 강력하게 지원합니다. 이러한 제안된 연구는 RSV의 치료 가능성을 조사하고 관련 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하는 중요한 단계를 구성합니다.

특정 목표: 우리는 IGT를 사용하는 노인(50-80세, n=38)의 RSV에 대한 6주 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 교차 연구를 제안합니다.

특정 목표 1: 연령 관련 포도당 불내증이 있는 피험자의 혼합 식사 내성에 대한 RSV(2g/일)의 효과를 평가하기 위함. 이전 연구에서 우리는 포도당, 인슐린 및 지질의 식후 변화를 평가하기 위해 표준 혼합 식사 프로토콜을 개발했습니다. RSV 치료에 대한 이중 맹검, 위약 제어 교차 연구에서 내당능 장애가 있는 노인 집단을 연구하기 위해 이 프로토콜을 적용할 것입니다. 대사 결과에는 식후 포도당 곡선하 면적(AUC), 계산된 인슐린 감수성 및 인슐린 분비 추정치, 유리 지방산 및 중성 지방의 순환 수준이 포함됩니다. 이 연구는 인간의 포도당 불내증에 대한 RSV 효과를 처음으로 문서화하고 향후 임상 및 기계 연구에 정보를 제공하는 데 필요한 중요한 정보를 제공할 것입니다. 우리는 RSV로 치료하면 노화 관련 포도당 불내성이 있는 피험자에서 인슐린 분비, 인슐린 작용 또는 둘 다에 대한 영향을 통해 혼합 식사 내성이 개선될 것이라고 가정합니다.

특정 목표 2: 미토콘드리아 생물 발생의 연령 관련 감소에 대한 RSV의 영향을 평가하기 위함. 동물 모델에서 RSV는 PGC-1α(peroxisome-proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 alpha)를 통한 세포 에너지 대사의 중요한 조절자인 Sirt1의 활성화를 통해 발생할 수 있는 미토콘드리아 생물 발생을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 위약과 비교하여 RSV 치료 후 참가자로부터 얻은 근육의 미토콘드리아 mRNA 발현 및 DNA 복사 수를 측정하여 이를 직접 평가할 것입니다. 미토콘드리아 형태 및 효소 활성에 대한 연구는 미토콘드리아 생리학 전문가인 Dr. Sreekumaran Nair(Mayo Clinic)와 공동으로 수행됩니다. 우리는 RSV로 치료하면 미토콘드리아 수와 기능이 개선될 것이며, 이는 RSV 치료로 발생할 수 있는 인슐린 감수성의 개선을 위한 잠재적 메커니즘이라고 가정합니다.

특정 목표 3: 금식 및 식후 내피 기능에 대한 RSV의 효과를 평가하기 위함. RSV 치료는 혈관 반응성 개선을 포함하여 유익한 심혈관 효과가 있는 것으로 보고되었으므로 생체 내 내피 기능을 연구할 것입니다. 우리는 공복 상태와 식후 상태 모두에서 RSV로 치료 전후에 연구 대상에서 내피 의존성 혈관 확장을 평가하기 위해 반응성 충혈 말초 동맥 안압계를 사용할 것입니다. 동맥 경직의 척도인 증강 지수도 평가됩니다. 우리는 RSV를 사용한 만성 치료가 직접적인 혈관 효과를 통해 내피 기능을 개선할 것이며, 이는 향상된 산화질소 가용성, 감소된 산화 스트레스 및/또는 포도당 대사 개선의 결과를 통해 매개될 수 있다고 가정합니다.