白藜芦醇对葡萄糖耐量受损的老年人的初步研究 (RSV)

A. 介绍和具体目标 白藜芦醇 (RSV) 是一种植物来源的多酚，也是哺乳动物 sirtuin Sirt1 的潜在激活剂，已证明对胰岛素分泌、胰岛素敏感性和葡萄糖耐量具有良好的影响，并延长了肥胖小鼠的寿命。 RSV 通常用作营养补充剂，但对人类的正式研究有限，尤其是 RSV 对人类的代谢作用尚未经过仔细测试。 全球糖尿病流行的趋同以及老年人比例的显着增加强调了开发新方法以改善葡萄糖耐受不良的必要性。 因此，我们建议对糖耐量减低 (IGT) 的老年受试者进行 RSV 治疗研究，以确定糖耐量和胰岛素抵抗标志物、线粒体生物合成和血管功能是否有所改善。 该提案基于我们最近完成的关于患有 IGT 的老年人心血管疾病标志物的 NIH P01 中的发现。 我们的假设是 RSV 有可能发挥重要的代谢作用，可以在人类受试者中直接和安全地进行测试。 越来越多的临床前证据以及我们自己的初步数据为正式测试 RSV 对几个重要代谢参数的影响提供了强有力的支持。 这些拟议的研究构成了研究 RSV 治疗潜力以及提供对相关机制的深入了解的关键步骤。

具体目标：我们建议对 IGT 老年人（50-80 岁，n=38）进行为期 6 周的随机、双盲、安慰剂对照的 RSV 交叉研究，其目的如下：

具体目标 1：评估 RSV（2 克/天）对年龄相关葡萄糖不耐受受试者混合膳食耐受性的影响。 在我们之前的研究中，我们开发了一个标准的混合膳食方案来评估餐后葡萄糖、胰岛素和脂质的变化。 我们将应用此协议在 RSV 治疗的双盲、安慰剂对照交叉研究中研究一组糖耐量受损的老年人。 代谢结果将包括餐后葡萄糖曲线下面积 (AUC)、胰岛素敏感性和胰岛素分泌的计算估计值以及游离脂肪酸和甘油三酯的循环水平。 这项研究将首次记录 RSV 对人类葡萄糖耐受不良的影响，并将提供为未来的临床和机制研究提供信息所需的关键信息。 我们假设 RSV 治疗将通过对胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的影响，改善与年龄相关的葡萄糖耐受不良的受试者的混合膳食耐受性。

具体目标 2：评估 RSV 对与年龄相关的线粒体生物合成下降的影响。 在动物模型中，RSV 已被证明可以增强线粒体生物发生，这可能是通过激活 Sirt1 发生的，Sirt1 是通过 PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 辅激活因子-1 α）调节细胞能量代谢的重要调节因子。 我们将通过测量线粒体 mRNA 表达和肌肉中的 DNA 拷贝数来直接评估这一点，这些肌肉来自接受 RSV 治疗后与安慰剂相比的参与者。 线粒体形态和酶活性的研究将与线粒体生理学专家 Sreekumaran Nair 博士（梅奥诊所）合作进行。 我们假设用 RSV 治疗会导致线粒体数量和功能的改善，这是改善胰岛素敏感性的潜在机制，可能发生在 RSV 治疗中。

具体目标 3：评估 RSV 对空腹和餐后内皮功能的影响。 由于 RSV 治疗也被报道具有有益的心血管作用，包括改善血管反应性，我们将研究体内内皮功能。 我们将使用反应性充血外周动脉张力测量法来评估研究对象在用 RSV 治疗前后，在空腹和餐后状态下的内皮依赖性血管舒张。 还将评估增强指数，一种衡量动脉硬度的指标。 我们假设 RSV 的长期治疗将通过直接血管效应改善内皮功能，这可能通过增强一氧化氮可用性、减少氧化应激和/或作为葡萄糖代谢改善的结果来介导。