Pilotstudie van resveratrol bij oudere volwassenen met verminderde glucosetolerantie (RSV)

A. Inleiding en specifieke doelstellingen Resveratrol (RSV), een plantaardig polyfenol en potentiële activator van de sirtuin van zoogdieren, Sirt1, heeft veelbelovende effecten aangetoond op de insulinesecretie, insulinegevoeligheid en glucosetolerantie en heeft de levensduur van zwaarlijvige muizen verlengd. RSV wordt algemeen gebruikt als voedingssupplement, maar formele studies bij mensen zijn beperkt en met name de metabole effecten van RSV bij mensen moeten nog zorgvuldig worden getest. De convergentie van een wereldwijde epidemie van diabetes in combinatie met een duidelijke toename van het aandeel ouderen onderstrepen de noodzaak om nieuwe benaderingen te ontwikkelen om glucose-intolerantie te verbeteren. We stellen daarom een ​​studie voor van RSV-behandeling bij oudere proefpersonen met verminderde glucosetolerantie (IGT) om te bepalen of er verbetering is in glucosetolerantie en markers van insulineresistentie, mitochondriale biogenese en vasculaire functie. Dit voorstel bouwt voort op onze bevindingen in een onlangs voltooide NIH P01 over markers van hart- en vaatziekten bij oudere volwassenen met IGT. Het is onze hypothese dat RSV het potentieel heeft om belangrijke metabolische effecten uit te oefenen die direct en veilig kunnen worden getest bij menselijke proefpersonen. De groeiende hoeveelheid preklinisch bewijs, evenals onze eigen voorlopige gegevens, bieden sterke ondersteuning voor formele tests van RSV-effecten op verschillende belangrijke metabole parameters. Deze voorgestelde onderzoeken vormen een cruciale stap in het onderzoeken van het therapeutisch potentieel van RSV, en bieden ook inzicht in relevante mechanismen.

Specifieke doelstellingen: We stellen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie van 6 weken voor van RSV bij oudere volwassenen (leeftijd 50-80 jaar, n=38) met IGT, met de volgende doelstellingen:

Specifiek doel 1: Het beoordelen van de effecten van RSV (2g/dag) op de tolerantie voor gemengde maaltijden bij proefpersonen met leeftijdsgebonden glucose-intolerantie. In onze eerdere studies hebben we een standaardprotocol voor gemengde maaltijden ontwikkeld om postprandiale veranderingen in glucose, insuline en lipiden te evalueren. We zullen dit protocol toepassen om een ​​cohort van oudere volwassenen met verminderde glucosetolerantie te bestuderen in een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie van RSV-behandeling. Metabolische resultaten zijn onder andere het glucosegebied onder de curve (AUC) na de maaltijd, berekende schattingen van insulinegevoeligheid en insulinesecretie en circulerende niveaus van vrije vetzuren en triglyceriden. Deze studie zal de eerste zijn die RSV-effecten op glucose-intolerantie bij mensen documenteert en zal cruciale informatie verschaffen die nodig is voor toekomstige klinische en mechanistische onderzoeken. Onze hypothese is dat behandeling met RSV zal resulteren in een verbetering van de tolerantie voor gemengde maaltijden, via effecten op de insulinesecretie, insulinewerking of beide, bij proefpersonen met leeftijdsgebonden glucose-intolerantie.

Specifiek doel 2: Het beoordelen van de effecten van RSV op leeftijdsgerelateerde achteruitgang in mitochondriale biogenese. In diermodellen is aangetoond dat RSV de mitochondriale biogenese verbetert, wat kan optreden door activering van Sirt1, dat een belangrijke regulator is van het cellulaire energiemetabolisme via PGC-1α (peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor-γ-coactivator-1 alfa). We zullen dit direct beoordelen door de mitochondriale mRNA-expressie en het aantal DNA-kopieën te meten in spieren verkregen van deelnemers na behandeling met RSV in vergelijking met placebo. Studies van mitochondriale morfologie en enzymactiviteit zullen worden uitgevoerd in samenwerking met Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), een expert in mitochondriale fysiologie. Onze hypothese is dat behandeling met RSV zal resulteren in een verbetering van het mitochondriaal aantal en de functie, wat een potentieel mechanisme is voor verbetering van de insulinegevoeligheid dat kan optreden bij RSV-behandeling.

Specifiek doel 3: Het beoordelen van de effecten van RSV op nuchtere endotheelfunctie en post-maaltijd endotheelfunctie. Aangezien behandeling met RSV ook gunstige cardiovasculaire effecten heeft, waaronder verbeterde vasculaire reactiviteit, zullen we de endotheliale functie in vivo bestuderen. We zullen reactieve hyperemie perifere arteriële tonometrie gebruiken om endotheelafhankelijke vasodilatatie te beoordelen bij proefpersonen voor en na behandeling met RSV, zowel in nuchtere als postprandiale toestand. Augmentatie-index, een maat voor arteriële stijfheid, zal ook worden beoordeeld. Onze hypothese is dat chronische behandeling met RSV zal resulteren in een verbetering van de endotheliale functie door directe vasculaire effecten, die kunnen worden gemedieerd via verbeterde beschikbaarheid van stikstofmonoxide, verminderde oxidatieve stress en/of als gevolg van een verbetering van het glucosemetabolisme.