Étude pilote sur le resvératrol chez les personnes âgées présentant une tolérance au glucose altérée (RSV)

A. Introduction et objectifs spécifiques Le resvératrol (RSV), un polyphénol d'origine végétale et activateur potentiel de la sirtuine de mammifère, Sirt1, a démontré des effets prometteurs sur la sécrétion d'insuline, la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose et a prolongé la durée de vie des souris obèses. Le VRS est couramment utilisé comme supplément nutritionnel, mais les études formelles chez l'homme sont limitées et, en particulier, les effets métaboliques du VRS chez l'homme doivent encore être soigneusement testés. La convergence d'une épidémie mondiale de diabète associée à une augmentation marquée de la proportion de personnes âgées soulignent la nécessité de développer de nouvelles approches pour améliorer l'intolérance au glucose. Nous proposons donc une étude du traitement par le VRS chez des sujets âgés présentant une altération de la tolérance au glucose (IGT) afin de déterminer s'il y a une amélioration de la tolérance au glucose et des marqueurs de la résistance à l'insuline, de la biogenèse mitochondriale et de la fonction vasculaire. Cette proposition s'appuie sur nos conclusions dans un NIH P01 récemment achevé sur les marqueurs de maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées atteintes d'IGT. Notre hypothèse est que le RSV a le potentiel d'exercer des effets métaboliques importants qui peuvent être testés directement et en toute sécurité sur des sujets humains. Le nombre croissant de preuves précliniques, ainsi que nos propres données préliminaires, fournissent un support solide pour des tests formels des effets du VRS sur plusieurs paramètres métaboliques importants. Ces études proposées constituent une étape critique dans l'étude du potentiel thérapeutique du VRS, tout en fournissant un aperçu des mécanismes pertinents.

Objectifs spécifiques : Nous proposons une étude croisée randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de 6 semaines sur le VRS chez les personnes âgées (50 à 80 ans, n = 38) atteintes d'IGT, avec les objectifs suivants :

Objectif spécifique 1 : Évaluer les effets du VRS (2 g/jour) sur la tolérance aux repas mixtes chez les sujets présentant une intolérance au glucose liée à l'âge. Dans nos études précédentes, nous avons développé un protocole standard de repas mixtes pour évaluer les changements postprandiaux du glucose, de l'insuline et des lipides. Nous appliquerons ce protocole pour étudier une cohorte d'adultes âgés présentant une tolérance au glucose altérée dans une étude croisée en double aveugle et contrôlée par placebo sur le traitement par le VRS. Les résultats métaboliques incluront l'aire sous la courbe (AUC) de la glycémie après les repas, les estimations calculées de la sensibilité à l'insuline et de la sécrétion d'insuline et les taux circulants d'acides gras libres et de triglycérides. Cette étude sera la première à documenter les effets du VRS sur l'intolérance au glucose chez l'homme et fournira les informations essentielles nécessaires pour éclairer les futures investigations cliniques et mécanistes. Nous émettons l'hypothèse que le traitement par le VRS entraînera une amélioration de la tolérance aux repas mixtes, via des effets sur la sécrétion d'insuline, l'action de l'insuline ou les deux, chez les sujets présentant une intolérance au glucose liée à l'âge.

Objectif spécifique 2 : Évaluer les effets du VRS sur le déclin lié à l'âge de la biogenèse mitochondriale. Dans des modèles animaux, il a été démontré que le RSV améliore la biogenèse mitochondriale, qui peut se produire par l'activation de Sirt1, qui est un régulateur important du métabolisme énergétique cellulaire via PGC-1α (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 alpha). Nous évaluerons cela directement en mesurant l'expression de l'ARNm mitochondrial et le nombre de copies d'ADN dans les muscles obtenus des participants après un traitement par le VRS par rapport au placebo. Des études sur la morphologie mitochondriale et l'activité enzymatique seront réalisées en collaboration avec le Dr Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), qui est un expert en physiologie mitochondriale. Nous émettons l'hypothèse que le traitement par le VRS entraînera une amélioration du nombre et de la fonction des mitochondries, ce qui est un mécanisme potentiel d'amélioration de la sensibilité à l'insuline qui peut survenir avec le traitement par le VRS.

Objectif spécifique 3 : Évaluer les effets du VRS sur la fonction endothéliale à jeun et postprandiale. Puisqu'il a également été rapporté que le traitement par le VRS a des effets cardiovasculaires bénéfiques, notamment une amélioration de la réactivité vasculaire, nous étudierons la fonction endothéliale in vivo. Nous utiliserons la tonométrie artérielle périphérique de l'hyperémie réactive pour évaluer la vasodilatation dépendante de l'endothélium chez les sujets de l'étude avant et après le traitement par le VRS, à jeun et postprandial. L'indice d'augmentation, une mesure de la rigidité artérielle, sera également évalué. Nous émettons l'hypothèse que le traitement chronique par le VRS entraînera une amélioration de la fonction endothéliale par des effets vasculaires directs, qui peuvent être médiés par une meilleure disponibilité de l'oxyde nitrique, une réduction du stress oxydatif et/ou une conséquence de l'amélioration du métabolisme du glucose.