Pilotundersøgelse af resveratrol hos ældre voksne med nedsat glukosetolerance (RSV)

A. Introduktion og specifikke formål Resveratrol (RSV), en planteafledt polyphenol og potentiel aktivator af pattedyrsirtuinen, Sirt1, har vist lovende effekter på insulinsekretion, insulinfølsomhed og glukosetolerance og har forlænget levetiden for overvægtige mus. RSV er i almindelig brug som et kosttilskud, men formelle undersøgelser på mennesker er begrænsede, og især de metaboliske virkninger af RSV hos mennesker er endnu ikke blevet nøje testet. Konvergensen af ​​en verdensomspændende diabetesepidemi kombineret med en markant stigning i andelen af ​​ældre understreger behovet for at udvikle nye tilgange til at forbedre glukoseintolerancen. Vi foreslår derfor en undersøgelse af RSV-behandling hos ældre forsøgspersoner med nedsat glukosetolerance (IGT) for at afgøre, om der er forbedring i glukosetolerance og markører for insulinresistens, mitokondriel biogenese og vaskulær funktion. Dette forslag bygger på vores resultater i en nyligt afsluttet NIH P01 om kardiovaskulære sygdomsmarkører hos ældre voksne med IGT. Det er vores hypotese, at RSV har potentialet til at udøve vigtige metaboliske virkninger, som kan testes direkte og sikkert i mennesker. Den voksende mængde af prækliniske beviser, såvel som vores egne foreløbige data, giver stærk støtte til formelle tests af RSV-effekter på flere vigtige metaboliske parametre. Disse foreslåede undersøgelser udgør et kritisk skridt i undersøgelsen af ​​det terapeutiske potentiale af RSV, samt giver indsigt i relevante mekanismer.

Specifikke mål: Vi foreslår en 6-ugers randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret cross-over undersøgelse af RSV hos ældre voksne (alder 50-80 år, n=38) med IGT, med følgende mål:

Specifikt mål 1: At vurdere virkningerne af RSV (2g/dag) på blandet måltidstolerance hos personer med aldersrelateret glukoseintolerance. I vores tidligere undersøgelser udviklede vi en standard blandet måltidsprotokol til at evaluere postprandiale ændringer i glukose, insulin og lipider. Vi vil anvende denne protokol til at studere en kohorte af ældre voksne med nedsat glukosetolerance i en dobbeltblind, placebokontrolleret cross-over-undersøgelse af RSV-behandling. Metaboliske resultater vil omfatte post-måltid glucose area under the curve (AUC), beregnede estimater af insulinfølsomhed og insulinsekretion og cirkulerende niveauer af frie fedtsyrer og triglycerider. Denne undersøgelse vil være den første til at dokumentere RSV-effekter på glucoseintolerance hos mennesker og vil give kritisk information, der er nødvendig for at informere fremtidige kliniske og mekanistiske undersøgelser. Vi antager, at behandling med RSV vil resultere i forbedring af tolerance for blandet måltid, via effekter på insulinsekretion, insulinvirkning eller begge dele, hos personer med aldersrelateret glukoseintolerance.

Specifikt mål 2: At vurdere virkningerne af RSV på aldersrelateret fald i mitokondriel biogenese. I dyremodeller har RSV vist sig at øge mitokondriel biogenese, som kan forekomme gennem aktivering af Sirt1, som er en vigtig regulator af cellulær energimetabolisme via PGC-1α (peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-y coactivator-1 alpha). Vi vil vurdere dette direkte ved at måle mitokondriel mRNA-ekspression og DNA-kopiantal i muskler opnået fra deltagere efter behandling med RSV sammenlignet med placebo. Studier af mitokondriel morfologi og enzymaktivitet vil blive udført i samarbejde med Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), som er ekspert i mitokondriel fysiologi. Vi antager, at behandling med RSV vil resultere i forbedring i mitokondrienummer og funktion, hvilket er en potentiel mekanisme til forbedring af insulinfølsomheden, der kan opstå ved RSV-behandling.

Specifikt mål 3: At vurdere virkningerne af RSV på faste og endotelfunktion efter måltid. Da behandling med RSV også er blevet rapporteret at have gavnlige kardiovaskulære effekter, herunder forbedret vaskulær reaktivitet, vil vi undersøge endotelfunktionen in vivo. Vi vil bruge reaktiv hyperæmi perifer arteriel tonometri til at vurdere endothelial afhængig vasodilatation hos forsøgspersoner før og efter behandling med RSV, både i fastende og postprandial tilstand. Augmentation index, et mål for arteriel stivhed vil også blive vurderet. Vi antager, at kronisk behandling med RSV vil resultere i forbedring af endotelfunktionen gennem direkte vaskulære effekter, som kan medieres via øget tilgængelighed af nitrogenoxid, reduceret oxidativt stress og/eller som en konsekvens af forbedring af glukosemetabolismen.