Pilotstudie zu Resveratrol bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Glukosetoleranz (RSV)

A. Einführung und spezifische Ziele Resveratrol (RSV), ein aus Pflanzen gewonnenes Polyphenol und potenzieller Aktivator des Sirtuins von Säugetieren, Sirt1, hat vielversprechende Wirkungen auf die Insulinsekretion, die Insulinsensitivität und die Glukosetoleranz gezeigt und die Lebensdauer von fettleibigen Mäusen verlängert. RSV wird allgemein als Nahrungsergänzungsmittel verwendet, aber formale Studien am Menschen sind begrenzt und insbesondere die metabolischen Wirkungen von RSV beim Menschen müssen noch sorgfältig getestet werden. Die Konvergenz einer weltweiten Diabetes-Epidemie in Verbindung mit einem deutlichen Anstieg des Anteils älterer Menschen unterstreicht die Notwendigkeit, neue Ansätze zur Verbesserung der Glukoseintoleranz zu entwickeln. Wir schlagen daher eine Studie zur RSV-Behandlung bei älteren Probanden mit beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) vor, um festzustellen, ob es eine Verbesserung der Glukosetoleranz und der Marker für Insulinresistenz, mitochondriale Biogenese und Gefäßfunktion gibt. Dieser Vorschlag baut auf unseren Erkenntnissen in einem kürzlich abgeschlossenen NIH P01 zu Markern für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei älteren Erwachsenen mit IGT auf. Unsere Hypothese ist, dass RSV das Potenzial hat, wichtige metabolische Wirkungen auszuüben, die direkt und sicher an menschlichen Probanden getestet werden können. Die wachsende Anzahl vorklinischer Beweise sowie unsere eigenen vorläufigen Daten liefern eine starke Unterstützung für formelle Tests der RSV-Wirkungen auf mehrere wichtige Stoffwechselparameter. Diese vorgeschlagenen Studien stellen einen entscheidenden Schritt bei der Untersuchung des therapeutischen Potenzials von RSV dar und liefern Einblicke in relevante Mechanismen.

Spezifische Ziele: Wir schlagen eine 6-wöchige randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie zu RSV bei älteren Erwachsenen (Alter 50-80 Jahre, n=38) mit IGT vor, mit den folgenden Zielen:

Spezifisches Ziel 1: Bewertung der Auswirkungen von RSV (2 g/Tag) auf die Toleranz gemischter Mahlzeiten bei Personen mit altersbedingter Glukoseintoleranz. In unseren früheren Studien haben wir ein Standardprotokoll für gemischte Mahlzeiten entwickelt, um postprandiale Veränderungen von Glukose, Insulin und Lipiden zu bewerten. Wir werden dieses Protokoll anwenden, um eine Kohorte älterer Erwachsener mit eingeschränkter Glukosetoleranz in einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie zur RSV-Behandlung zu untersuchen. Die metabolischen Ergebnisse umfassen die Glukosefläche unter der Kurve (AUC) nach der Mahlzeit, berechnete Schätzungen der Insulinsensitivität und Insulinsekretion sowie zirkulierende Spiegel freier Fettsäuren und Triglyceride. Diese Studie wird die erste sein, die die Auswirkungen von RSV auf die Glukoseintoleranz beim Menschen dokumentiert und wichtige Informationen liefert, die für zukünftige klinische und mechanistische Untersuchungen erforderlich sind. Wir nehmen an, dass die Behandlung mit RSV bei Personen mit altersbedingter Glukoseintoleranz zu einer Verbesserung der Mischmahlzeitentoleranz führt, über Wirkungen auf die Insulinsekretion, die Insulinwirkung oder beides.

Spezifisches Ziel 2: Bewertung der Auswirkungen von RSV auf den altersbedingten Rückgang der mitochondrialen Biogenese. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass RSV die mitochondriale Biogenese verbessert, die durch die Aktivierung von Sirt1, einem wichtigen Regulator des zellulären Energiestoffwechsels, über PGC-1α (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-γ-Coaktivator-1 alpha) erfolgen kann. Wir werden dies direkt bewerten, indem wir die mitochondriale mRNA-Expression und die DNA-Kopienzahl im Muskel messen, die von Teilnehmern nach der Behandlung mit RSV im Vergleich zu Placebo erhalten wurden. Studien zur mitochondrialen Morphologie und Enzymaktivität werden in Zusammenarbeit mit Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), einem Experten für mitochondriale Physiologie, durchgeführt. Wir gehen davon aus, dass die Behandlung mit RSV zu einer Verbesserung der Anzahl und Funktion der Mitochondrien führt, was ein potenzieller Mechanismus zur Verbesserung der Insulinsensitivität ist, die bei der Behandlung mit RSV auftreten kann.

Spezifisches Ziel 3: Bewertung der Wirkungen von RSV auf die Endothelfunktion nach Fasten und nach der Mahlzeit. Da auch berichtet wurde, dass die Behandlung mit RSV vorteilhafte kardiovaskuläre Wirkungen hat, einschließlich einer verbesserten vaskulären Reaktivität, werden wir die Endothelfunktion in vivo untersuchen. Wir werden die periphere arterielle Tonometrie der reaktiven Hyperämie verwenden, um die endothelialabhängige Vasodilatation bei Studienteilnehmern vor und nach der Behandlung mit RSV sowohl im nüchternen als auch im postprandialen Zustand zu beurteilen. Der Augmentationsindex, ein Maß für die Arteriensteifigkeit, wird ebenfalls bewertet. Wir nehmen an, dass eine chronische Behandlung mit RSV zu einer Verbesserung der Endothelfunktion durch direkte vaskuläre Wirkungen führt, die über eine erhöhte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid, reduzierten oxidativen Stress und/oder als Folge einer Verbesserung des Glukosestoffwechsels vermittelt werden können.