Pilotstudie av resveratrol hos eldre voksne med nedsatt glukosetoleranse (RSV)

A. Introduksjon og spesifikke mål Resveratrol (RSV), en planteavledet polyfenol og potensiell aktivator av pattedyrsirtuinen, Sirt1, har vist lovende effekter på insulinsekresjon, insulinfølsomhet og glukosetoleranse og har forlenget levetiden til overvektige mus. RSV er i vanlig bruk som et kosttilskudd, men formelle studier på mennesker er begrenset, og spesielt de metabolske effektene av RSV hos mennesker har ennå ikke blitt nøye testet. Konvergensen av en verdensomspennende diabetesepidemi kombinert med en markant økning i andelen eldre understreker behovet for å utvikle nye tilnærminger for å forbedre glukoseintoleransen. Vi foreslår derfor en studie av RSV-behandling hos eldre personer med nedsatt glukosetoleranse (IGT) for å avgjøre om det er bedring i glukosetoleranse og markører for insulinresistens, mitokondriell biogenese og vaskulær funksjon. Dette forslaget bygger på funnene våre i en nylig fullført NIH P01 om kardiovaskulær sykdomsmarkører hos eldre voksne med IGT. Det er vår hypotese at RSV har potensial til å utøve viktige metabolske effekter som kan testes direkte og trygt i mennesker. Den økende mengden av pre-kliniske bevis, så vel som våre egne foreløpige data, gir sterk støtte for formelle tester av RSV-effekter på flere viktige metabolske parametere. Disse foreslåtte studiene utgjør et kritisk skritt i å undersøke det terapeutiske potensialet til RSV, i tillegg til å gi innsikt i relevante mekanismer.

Spesifikke mål: Vi foreslår en 6-ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert cross-over studie av RSV hos eldre voksne (alder 50-80 år, n=38) med IGT, med følgende mål:

Spesifikt mål 1: Å vurdere effekten av RSV (2g/dag) på toleranse for blandet måltid hos personer med aldersrelatert glukoseintoleranse. I våre tidligere studier utviklet vi en standard protokoll for blandet måltid for å evaluere postprandiale endringer i glukose, insulin og lipider. Vi vil bruke denne protokollen for å studere en kohort av eldre voksne med nedsatt glukosetoleranse i en dobbeltblind, placebokontrollert cross-over-studie av RSV-behandling. Metabolske utfall vil inkludere post-måltid glukoseareal under kurven (AUC), beregnede estimater av insulinfølsomhet og insulinsekresjon og sirkulerende nivåer av frie fettsyrer og triglyserider. Denne studien vil være den første som dokumenterer RSV-effekter på glukoseintoleranse hos mennesker og vil gi kritisk informasjon som er nødvendig for å informere fremtidige kliniske og mekanistiske undersøkelser. Vi antar at behandling med RSV vil resultere i forbedring av toleranse for blandet måltid, via effekter på insulinsekresjon, insulinvirkning eller begge deler, hos personer med aldersrelatert glukoseintoleranse.

Spesifikt mål 2: Å vurdere effekten av RSV på aldersrelatert nedgang i mitokondriell biogenese. I dyremodeller har RSV vist seg å forbedre mitokondriell biogenese, som kan oppstå gjennom aktivering av Sirt1, som er en viktig regulator av cellulær energimetabolisme via PGC-1α (peroxisom-proliferator-aktivert reseptor-γ coactivator-1 alfa). Vi vil vurdere dette direkte ved å måle mitokondrielt mRNA-ekspresjon og DNA-kopiantall i muskel oppnådd fra deltakere etter behandling med RSV sammenlignet med placebo. Studier av mitokondriell morfologi og enzymaktivitet vil bli utført i samarbeid med Dr. Sreekumaran Nair (Mayo Clinic), som er ekspert på mitokondriell fysiologi. Vi antar at behandling med RSV vil resultere i forbedring i mitokondrienummer og funksjon, som er en potensiell mekanisme for forbedring av insulinfølsomhet som kan oppstå ved RSV-behandling.

Spesifikt mål 3: Å vurdere effekten av RSV på faste og endotelfunksjon etter måltid. Siden behandling med RSV også er rapportert å ha gunstige kardiovaskulære effekter, inkludert forbedret vaskulær reaktivitet, vil vi studere in vivo endotelfunksjon. Vi vil bruke reaktiv hyperemi perifer arteriell tonometri for å vurdere endotelavhengig vasodilatasjon hos studiepersoner før og etter behandling med RSV, både i fastende og postprandial tilstand. Augmentation index, et mål på arteriell stivhet vil også bli vurdert. Vi antar at kronisk behandling med RSV vil resultere i forbedring av endotelfunksjon gjennom direkte vaskulære effekter, som kan formidles via økt tilgjengelighet av nitrogenoksid, redusert oksidativt stress og/eller som en konsekvens av forbedring i glukosemetabolismen.